Vliv neuroaktivních steroidů inhibujících NMDA receptory na chování

Abstract

Neuroaktivní steroid pregnanolon glutamát (Pg glu), syntetický analog přirozeně se vyskytujícího pregnanolon sulfátu (3alfa5betaS), má neuroprotektivní vlastnosti a minimum nežádoucích účinků. Předmětem mé práce je vliv zvolených strukturálních modifikací molekuly Pg glu na biologické účinky. První modifikací je zvýšení lipofility, druhou pak připojení kladně nabité skupiny na C3. Všechny tyto neuroaktivní steroidy jsou use-dependentními inhibitory NMDA receptorů. Prvním cílem práce bylo zjistit neuroprotektivní účinnost zvolených neuroaktivních steroidů. Druhým cílem bylo prozkoumat vliv vybraných neuroaktivních steroidů na motorickou koordinaci, reflexy, anxietu, lokomoční aktivitu a také účinky jejich vysokých dávek. Třetí cíl představovalo sestavení baterie behaviorálních testů pro screening biologických účinků analogů Pg glu u laboratorních hlodavců. Neuroprotektivní účinky byly hodnoceny v modelu excitotoxického poškození hipokampu u potkana na základě jeho behaviorálních důsledků. Neuroprotektivní účinnost byla prokázána u androstan glutamátu (And glu) a Pg glu. U kladně nabitých molekul neuroprotektivní účinnost prokázána nebyla. V neuroprotektivních dávkách (1 mg/kg) neměl And glu ani Pg glu nežádoucí vliv na motoriku, reflexy ani lokomoční aktivitu. Tyto poznatky svědčí pro význam výzkumu a vývoje...

The neuroactive steroid pregnanolone glutamate (Pg glu), a synthetic analogue of the naturally occurring pregnanolone sulfate (3alpha5betaS), has neuroprotective properties and a minimum of adverse effects. The subject of my thesis is the influence of selected structural modifications of the molecule Pg glu on biological effects. The first modification involves an increase of lipophilicity, the second involves the attachment of a positively charged group to C3. All these neuroactive steroids are use-dependent inhibitors of NMDA receptors. The first aim of this thesis was to determine the neuroprotective effectiveness of the neuroactive steroids chosen. The second aim was to explore the influence of selected neuroactive steroids on motor coordination, reflexes, anxiety and locomotor activity, as well as the effect of their high doses. The third aim was to create a battery of behavioural tests for screening the biological effects of analogues of Pg glu in laboratory rodents. The neuroprotective effects were evaluated in a model of excitotoxic damage of hippocampus in the rat on the basis of its behavioural consequences. The neuroprotective efficacy of androstane glutamate (And glu) and Pg glu was demonstrated. In the case of positively charged molecules, neuroprotective efficacy was not demonstrated....