Cyclophosphamide effects on hematopoiesis

Abstract

Cyklofosfamid je alkylační činidlo vyrobené v šedesátých letech minulého století za účelem použití v protirakovinné terapii. Od svého uvedení manifestoval široké spektrum účinků. Velkou pozornost si zaslouží zejména účinky, které cyklofosfamid má na krvetvorbu, jež je lokalizována v dřeni stehenních a dalších kostí. Krvetvorba je složitý proces, jehož výzkum se odehrává už řadu desetiletí. Čím více je toho známo o takzvaných nikách okupovaných hematopoetickými kmenovými buňkami, jakožto i o jejich životním cyklu, tím snadněji se dá vyvíjet účinná terapie proti malignitám, což ve výsledku vede i k navýšení počtu přeživších pacientů. Dopad cyklofosfamidu na krvetvorbu se dá shrnout třemi hlavními pojmy: myeloablace a myelosuprese, imunosuprese, mobilizace hematopoetických kmenových buněk do periferní krve. Imunosuprese je dosaženo systematickou deplecí progenitorových buněk diferencujících se do bílých krvinek. Navozená neutropenie a lymfopenie umožňují zmírnění (i když většinou nikoliv vyléčení) autoimunitních chorob a zabránění odmítnutí štěpu po allotransplantaci. Mobilizace, proces opačný k takzvanému "homingu" krvetvorných kmenových buněk, se zdá být závislou především na eliminaci buněčné adheze (CRXCR4/SDF-1; VCAM-1/VLA-4) prostřednictvím proteáz vyloučených do prostředí niky po vystavení cyklofosfamidu.

Cyclophosphamide is an alkylating agent developed in the 1960s for the use in treatment of cancerous diseases. Since its introduction, it has manifested various spectra of effects. Of uttermost importance are the impacts cyclophosphamide has on the hematopoietic system housed in the bone marrow of femoral and other bones. Hematopoiesis is a complex process which has been extensively studied for decades. The more it is known about the niches the hematopoietic stem cells occupy as well as of their life cycle, the more it is possible to design functional therapy for its malignancies and improve the survival rates. The effects of cyclophosphamide administration on hematopoietic system are divided into three major cathegories: myeloablation and myelosuppression, immunosuppression, and mobilisation of hematopoietic stem cells into the peripheral blood. The immunosuppression is achieved by systematic depletion of progenitors differentiating into lecocytes. Induced neutropenia and lymphopenia allow for management of autoimmune diseases and preservation of transplants. Mobilisation, a process opposite to stem cell homing, seems to be dependent on disruption of cellular adhesion (CRXCR4/SDF-1, VCAM-1/VLA-4) facilitated by proteases released into the environment after cyclophosphamide exposure.