Nové analogy lidského insulinu s kovalentně stabilizovanými cyklickými strukturami v C-konci B-řetězce

Abstract

Diabetes mellitus patří mezi celosvětově hojně rozšířená metabolická onemocnění. Komplikovaná léčba a rok od roku narůstající počty lidí trpících diabetem ukazují na nezbytnost výzkumu v této oblasti, mezi jehož primární cíle patří zejména vývoj nových terapeuticky účinných léčiv a objasnění problematiky působení hormonu insulinu v těle. Insulin je peptidový hormon, mezi jehož hlavní funkce patří regulace hladiny krevní glukózy spojená s širokým dopadem na celý metabolismus. Účinek insulinu je zprostředkován insulinovým receptorem, na který se hormon váže ve své monomerní formě. Po vazbě insulinu na jeho receptor dochází v jeho molekule ke specifickým strukturním změnám, které vedou ke vzniku tzv. aktivní formy hormonu. Struktura této aktivní monomerické formy insulinu není v současné době známa. Studiem vazebné afinity řady insulinových analogů byla zjištěna důležitá úloha C-konce B-řetězce v molekule insulinu při jeho vazbě na receptor a následné aktivaci. Důležité strukturní informace, nezbytné pro vytvoření této práce, pak zejména přineslo studium struktury některých vysoce aktivních analogů insulinu s charakteristickým B26 -ohybem připravených v laboratoři Dr. J. Jiráčka ÚOCHB AV ČR. Cílem této práce byla příprava 3 nových insulinových analogů, které by hypotetickou aktivní konformaci hormonu...

Diabetes mellitus is considered as one of world's most common metabolic diseases. Complicated treatment and increasing number of newly diagnosed patients, suffering from diabetes every year, shows the importance and necessity of research in this area. Some of the major aims of this research are the development of new therapeutically utilized drugs and defining the problems of insulin acting in human body. Insulin is a peptide hormone whose main physiological function is to regulate blood glucose level in organism connected with large impact on whole metabolism. Insulin acts through binding of its monomeric form to the insulin receptor. Upon binding to the receptor molecule of insulin undergoes specific structural changes, which put the hormone into an active state. As of now, the structure of the insulin's active monomeric form is still unknown. By testing binding affinities of many modified insulin analogues there was discovered strong evidence between structural conformation of the C-terminus of the B-chain and binding affinity to the receptor. The most crucial data, necessary for this work, were observed from the structure of highly active insulin analogues that possessed unique B26 turn, recently prepared and described by team of Dr. J. Jiráček, IOCB AS CR. The aim of this work was synthesis of...