Mechanism of action of non-peptide inhibitors of HIV protease

Abstract

Inhibice HIV-1 proteasy hraje významnou roli v boji proti viru HIV. Od roku 1995 bylo na trh uvedeno devět inhibitorů HIV-1 proteasy, avšak jejich účinnost klesá vinou vzniku rezistence viru vůči inhibitorům. Proto je potřeba vyvíjet účinnější léčiva s novými strukturními motivy a mechanismy účinku. V nedávné době byla u několika inhibitorů pozorována jejich vazba i mimo aktivní místo proteasy. Darunavir, jenž je posledním schváleným inhibitorem HIV-1 proteasy a vykazuje kompetitivní typ inhibice, se pravděpodobně také váže do oblasti chlopní HIV-1 proteasy. Dvě studie podporující tento alternativní způsob vazby byly založeny na kinetických měřeních a rentgenové krystalografii. Je však otázkou, zda-li dochází k této vazbě i za fyziologických podmínek anebo zda-li se jedná pouze o krystalizační artefakt. I další data podporují alternativní vazbu darunaviru s vysoce mutovanou HIV-1 proteasou: pomocí termodynamické analýzy bylo prokázano, že na dimerní HIV-1 proteasu se váží dvě molekuly darunaviru. Nicméně toto pozorování nebylo potvrzeno rentgenovou krystalografií, neboť darunavir byl v krystalové struktuře přítomen pouze v aktivním místě HIV-1 proteasy. Tato vysoce mutovaná varianta HIV-1 proteasy se proto stala předmětem dalšího zkoumání. Pro studium mechanismu vazby darunaviru na mutovanou...

The inhibition of HIV-1 protease plays an important role in combating HIV. Nine HIV-1 protease inhibitors have been succesfully marketed for the treatment since 1995. However, their efficiencies decrease due to the resistance development. More potent compounds with novel structural motifs and mechanisms of action are therefore still needed. Several inhibitory compounds have been reported to bind to the protease at the loci different from the active site. Interestingly, darunavir, which is the last approved inhibitor with supposedly competitive mode of action, was also suggested to bind to the flap region of the protease. Two studies discussed this alternative binding mode based on the X-ray structural and kinetic analysis, respectively. Nevertheless, it is questionable, if such a mechanism is relevant also in physiological conditions or if it is only an artifact of crystallization. Another study provided a strong evidence for the alternative binding of darunavir to highly mutated HIV-1 protease. Based on thermodynamic analysis, it was shown that two molecules of darunavir bind to the protease dimer. Surprisingly, this observation was not confirmed by the X-ray structure analysis since the inhibitor was bound only within the active site. However, this protease variant was employed in further...