The study on physiological importance of enteric alpha-defensin expression in the thymus

Abstract

(CZ) Enterické α-defensiny patří do skupiny antimikrobiálních peptidů a tvoří důležitou součást humorální větve vrozené imunity. Jsou produkovány Panethovými buňkami a hrají nezastupitelnou roli v udržování homeostázy tenkého střeva díky ovlivňování složení střevní mikroflory a ochraně kmenových buněk, které sídlí ve střevních kryptách. Hledání tkáňově specifické exprese potkaních enterických α-defensinů v jiných tkáních překvapivě odhalilo jejich expresi také v thymu. Za buněčný zdroj této produkce byly určeny CD45- , MHCII+ , AIRE+ medulární epiteliální buňky thymu (mTEC). Následná analýza na myším modelu potvrdila exkluzivitu produkce enterických α-defensinů v thymu buňkami mTEC. Je známo, že autoimunitní regulator (AIRE) je zodpovědný za produkci periferních, tkáňově specifických antigenů (TRA), jejichž exprese těmito buňkami vede k deleci autoreaktivních thymocytů. Tento proces, nazývaný negativní selekce, je středobodem imunitní tolerance. Mutace v genu kódujícím AIRE vede k poruše negativní selekce, přežití autoreaktivních T- buněk a následné produkci autoprotilátek reagujících proti TRA. Na základě těchto znalosti byly v sérech pacientů stižených mutaci v genu AIRE (onemocnění APECED) nalezeny autoprotilátky reagující s lidským enetrickým α-defensinem (HD5). Tato práce, jako první definuje...

Enteric α-defensins belong to a superfamily of antimicrobial peptides representing the humoral branch of innate immunity. They are produced by intestinal Paneth cells and play an irreplaceable role in the homeostasis of small intestine by modulation of its bacterial composition and the protection of intestinal stem cells residing in the intestinal crypts. Unexpectedly, the tissue-specific gene expression screening of enteric alpha-defensins on a panel of rat tissues revealed their presence in the thymus. The characterization of their cellular source pointed to the CD45- MHCII+ AIRE+ medullary thymic epithelial cells (mTECs). The subsequent analysis further confirmed that, analogous to the rat model, mouse enteric α- defensins (cryptdins) are in the thymus expressed exclusively in the mTECs. It is now well established that autoimunne regulator (AIRE)-dependent transcription of peripheral tissue restricted antigens (TRAs) and their presentation by mTECs leads to a deletion of self- reactive thymocytes. This process of negative section represents the central mechanism of immunological tolerance. Predictably, mutations and malfunctioning of AIRE lead to aberrations in the negative selection, occurrence of self-reactive T-cells and subsequent production of autoantibodies against TRAs. Consistent with...