Role of the oncogenic microRNAs miR-17-92 and miR-155 in the regulation of hematopoietic differentiation and leukemogenesis

Abstract

Krvetvorba je vysoce uspořádaný hierarchický proces, ve kterém je diferenciace specializovaných krevních buněk závislá na koordinované regulaci genové exprese dvěmi klíčovými regulátory: transkripčními faktory a mikroRNA. PU.1 je základní transkripční faktor nezbytný pro vývoj a diferenciaci kmenových a progenitorových buněk do myeloidní a lymfoidní krevní řady. MikroRNA jsou nekódující ~22 nukleotidů dlouhé RNA, jež regulují posttranskripčně genovou expresi vazbou do nepřekládané oblasti mRNA a tím způsobují umlčení translace. Předložená disertační práce popisuje nové mechanismy vzájemné regulace a funkce onkogenních mikroRNA, miR-17-92 klastru a miR-155 a transkripčních faktorů PU.1 a Egr2, účastnících se makrofágové diferenciace myeloidních progenitorů. MiR-17-92 (Onkomir1) kóduje sedm příbuzných mikroRNA, které regulují buněčnou proliferaci, apoptózu a vývoj, které jsou nadprodukovány v nádorových buňkách myeloidních leukemií a dalších malignit. Tato práce popisuje nový mechanismu regulace miR-17-92 klastru v myeloidních progenitorech. V průběhu makrofágové diferenciace transkripční faktor PU.1 indukuje expresi sekundárního transkripčního faktoru Egr2. Ten se váže do CpG ostrůvku v promotorové oblasti miR-17-92 klastru a současně přináší protein Jarid1b, histon demetylázu, jež demetyluje...

(English version): Hematopoietic differentiation is highly ordered multistep process, where generation of terminal blood cells is dependent upon coordinated regulation of gene expression by key regulators: transcription factors and mikroRNAs. PU.1 (Sfpi1) is a versatile hematopoetic transcription factor required for the proper generation of both myeloid and lymphoid lineages. MikroRNAs represent a novel class of ~22 nucleotide long non-coding posttranscriptional regulators that inhibit expression of genes by blocking protein translation or by mRNA degradation. In this PhD thesis I present research data documenting novel mechanisms of regulation and function of two oncogenic mikroRNAs, miR-17-92 cluster and miR-155 and myeloid transcriptional factors PU.1 upon macrophage differentiation of myeloid progenitors. The miR-17-92 cluster (Oncomir1) encodes seven related mikroRNAs that regulate cell proliferation, apoptosis and development and is overexpressed in number of malignancies including myeloid leukemia. Presented PhD thesis documents novel macrophage specific regulatory mechanisms involving the oncogenic cluster miR-17-92. Using transgenic PU.1-/- myeloid progenitors we show that upon macrophage differentiation, the transcription factor PU.1 induces the secondary determinant, the transcription...