Studium patobiochemie katecholaminové kardiotoxicity: Role volných iontů železa a jejich chelatace jako možnosti farmakologické kardioprotekce

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Pavlína Hašková Školitel: doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název disertační práce: Studium patobiochemie katecholaminové kardiotoxicity: Role volných iontů železa a jejich chelatace jako možnosti farmakologické kardioprotekce. Katecholaminová kardiotoxicita je známa již dlouhou dobu, avšak její patogeneze stále není dostatečně objasněna. Ačkoliv se tradičně přisuzuje nad- měrné β-adrenergní stimulaci, existuje hypotéza, že do katecholaminy- navozeného poškození srdečních buněk jsou zahrnuty oxidační produkty kate- cholaminů, které mohou vznikat díky spontánní oxidaci katecholaminů za ae- robních podmínek. Spontánní oxidace katecholaminů je sledem redoxních re- akcí vedoucích k tvorbě řady reaktivních meziproduktů, jako jsou o-semichino- ny a o-chinony včetně aminochromů, které podléhají redoxní cyklizační reakci generující reaktivní formy kyslíku (ROS). Vytvořené ROS i aminochromy jsou pro buňky toxické. Navíc může být tato autooxidace katalyzována přechodný- mi kovy, z čehož vyplývá, že volné vnitrobuněčné ionty železa (Fe) - nejhoj- nějšího přechodného kovu v organizmu - mohou podporovat nejen Haber- Weissovu reakci ROS, ale také katalyzovat přeměnu katecholaminů na ami- nochromy, a tím zhoršovat...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Mgr. Pavlína HAŠKOVÁ Supervisor: doc. PharmDr. Tomáš ŠIMŮNEK, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Study of pathobiochemistry of catecholamine cardiotoxicity: Role of free iron ions and their chelation as a possibility of pharmacological cardioprotec- tion. Catecholamine cardiotoxicity is known for a long time, but its patho- genesis is still incompletely understood. Although traditionally attributed to excessive β-adrenergic stimulation, there is a hypothesis that the catecholamine- induced cardiac cell damage includes involvement of oxidation products of catecholamines, which may arise due to spontaneous oxidation of catechola- mines under aerobic conditions. Spontaneous oxidation of catecholamines is a sequence of redox reactions leading to the formation of numerous reactive in- termediates, such as o-semiquinones and o-quinones, including aminochromes that are subject to redox cyclization generating reactive oxygen species (ROS). The generated ROS and aminochromes are toxic for cells. In addition, the autooxidation may be catalyzed by transition metals, which suggests that free intracellular iron (Fe) ions - the most abundant transition metal in the body - can promote not only the Haber-Weiss...