Interakce adenylát cyklasového toxinu s komplementovým receptorem 3 - Vztah struktury a funkce

Abstract

Adenylát cyklasový toxin (CyaA) je jedním z klíčových faktorů virulence bakterie Bordetella pertussis, původce černého kašle. CyaA se uplatňuje v raných fázích infekce, kdy je nutné potlačit imunitní odpověď hostitele. Přesný mechanizmus, jakým toxin působí na cílové buňky, není zcela znám. CyaA se váže na β2 integrin CD11b/CD18, nedávno objevený receptor pro tento toxin, který se nachází na některých myeloidních buňkách imunitního systému, jež jsou obzvlášť citlivé k působení CyaA. CyaA má také unikátní schopnost pronikat přes cytoplasmatickou membránu cílových buněk nezávisle na receptorem zprostředkované endocytose. Toxin dopravuje svou adenylát cyklasovou doménu do cytosolu cílových buněk, kde tato po navázání endogenního kalmodulinu katalysuje nekontrolovatelnou přeměnu ATP na cAMP. Zvýšení hladiny intracelulárního cAMP pak vede k poruše buněčné signalizace a mikrobicidních funkcí fagocytárních buněk. Studium průniku CyaA do buněk je důležité ze dvou důvodů. CyaA je unikátní příklad proteinového toxinu schopného pronikat přímo cytoplasmatickou membránou buněk. Této jeho vlastnosti lze využít také pro indukci buněčných imunitních odpovědí. Rekombinantní detoxifikovaný CyaA nesoucí cizorodé epitopy je možno použít pro dopravu různých virálních nebo nádorových epitopů přímo do cytosolu antigen...

Adenylate cyclase toxin (CyaA) is a key virulence factor of Bordetella pertussiss, the agent of whooping cough (pertussis). CyaA is a secreted bi-functional toxin belonging to the RTX (Repeat in ToXin) family of bacterial cyolysins capable to permeabilize cellular membranes by forming small cation-selective pores. The major activity of CyaA, however, consists in delivery of an adenylate cyclase domain into target cell cytosol, where upon activation by calmodulin it catalyzes uncontrolled conversion of cellular ATP to cAMP, a key signallilng molecule subverting cell functions. Recently, it has been demonstrated that CyaA utilizes the CD11b/CD18 integrin as a specific cellular receptor. The CD11b/CD18 heterodimer is rather promiscuous cell surface molecule, playing an important role in several biological functions of myeloid phagocytic cell, among which are bactericidal functions, such as chemotaxis, phagocytosis, degranulation and superoxide generation. Inhibition of those functions by CyaA action then appears to play an important role in Bordetella virulence. Study of the penetration of CyaA into the cells is important in two reasons. The CyaA toxin is endowed with a unique mechanism of entry into eukaryotic cells that consists in a direct translocation of the catalytic domain across the plasma...