Physiological role of SIGIRR in early embryonic development.

Abstract

Receptory skupiny IL-1 a Toll-like receptory (IL-1R/TLR) jsou proteiny, které ve své cytoplasmatické části sdílejí vysoce konzervovanou Toll/IL-1R (TIR) doménu. Signalizace zprostředkovaná těmito proteiny zahrnuje aktivaci transkripčního faktoru NF-κB a členové této skupiny se tedy výrazně podílejí na řadě reakcí, jež jsou v těle součástí vrozené imunity a zánětlivého procesu. Protein SIGIRR (single immunoglobulin IL1R-related molecule) je nedávno objeveným členem rodiny IL-1 receptorů, který se od ostatních členů skupiny liší svojí unikátní proteinovou strukturou; prozatím také nebyl identifikován žádný jeho ligand. SIGIRR sám není schopen zprostředkovat aktivaci NF-κB a jeho hlavní funkce zřejmě spočívá v negativní regulaci zánětlivých reakcí vyvolaných ostatními receptory skupiny IL-1R/TLR. Jeho inhibiční účinky již byly popsány pro několika signálních drah probíhajících v různých typech buněk a tkání, především pak v ledvinách, zažívacím traktu a plicích. Nedávná zjištění také naznačují, že protein SIGIRR by mohl hrát důležitou roli v časném embryonálním vývoji. Hlavním cílem této práce je přispět k pochopení mechanismů, kterými je zprostředkována funkce proteinu SIGIRR jako negativního regulátoru IL-1R/TLR signalizace. Pro účely biochemických a mikroskopických analýz proteinu SIGIRR v...

IL-1 receptor/Toll-like receptor (IL-1R/TLR) supefamily represents a group of proteins that share highly conserved TIR domain in their cytoplasmic region. Signal transduction mediated by TIR-containing proteins involves the activation of NF-κB transcription factor and thus the members of this superfamily play a key role in many physiological responses related to innate immune defense and inflammation. SIGIRR (single immunoglobulin IL1R-related molecule) is a recently discovered member of the IL-1R family, however it differs from the other group members by its unique structural features. SIGIRRhas been so far considered to be an 'orphan' receptor as no SIGIRR ligand has been identified yet. Moreover, SIGIRR itself is not capable to induce the NF-κB activation. Instead, SIGIRR is supposed to act as a negative regulator for IL- 1Rs/TLRs mediated inflammation. Its inhibitory function has been implemented in several signalling pathways in various cell types and tissues including the kidney, the digestive tract and the lung. Recent reports also suggest that SIGIRR could play a role in early embryonic development. The main aim of this thesis is to characterize the mechanism how SIGIRR negative regulatory function in IL-1R/TLR signalling pathway is delivered. Here we describe the establishment of...