Studium mechanismu účinku protinádorového léčiva ellipticinu a jeho metabolismu

Abstract

Tato bakalářská práce se zabývá studiem protinádorových léčiv a to především jejich mechanismem účinku, vedlejšími účinky, rezistencí a farmakokinetikou. Jako modelové cytostatikum byl pro tuto práci vybrán protinádorový alkaloid ellipticin. Bakalářská práce popisuje metabolismus této látky v organismu a jeho indukční potenciál na enzymy biotransformující léčiva. Protinádorový alkaloid ellipticin představuje léčivo, jehož mechanismus účinku je založen na interkalaci do DNA, inhibici topoisomerasy II a na tvorbě kovalentních aduktů s DNA prostřednictvím enzymové aktivace cytochromy P450 a/nebo peroxidasami v cílových tkáních. Ellipticin je oxidován cytochromy P450 na několik metabolitů (7-hydroxyellipticin, 9-hydroxyellipticin, 12-hydroxyellipticin, 13-hydroxyellipticin a N2 - oxid ellipticinu). Z těchto metabolitů jsou 9-hydroxy- a 7-hydroxyellipticin považovány za detoxikační metabolity, zatímco 12-hydroxyellipticin, 13-hydroxyellipticin a N2 - oxid ellipticinu za aktivační metabolity, které vytvářejí dva hlavní deoxyguanosinové adukty v DNA. Tyto adukty byly nalezeny jak in vitro v leukemických buňkách (HL-60), v buněčných liniích lidského prsního adenokarcinomu (MCF-7), v neuroblastomových buňkách (IMR-32, UKF- NB-3 a UKF-NB-4) a v buňkách glioblastomu (U87MG), tak i in vivo v prsním karcinomu...

This bachelor thesis is aimed to study the mechanisms of action of anticancer drugs, their side effects, their resistance and pharmacokinetics. Anticancer alkaloid ellipticine was chosen as a model for this work. Bachelor thesis describes the metabolism of this substance in organisms and its potential to induce of drug metabolizing enzymes. An antineoplastic alkaloid ellipticine is a prodrug, whose mode of action is based mainly on DNA intercalation, inhibition of topoisomerasa II, and formation of covalent DNA adducts mediated by cytochromes P450 and/or peroxidases in target tissues. A variety cytochromes P450 oxidize ellipticine forming up to five metabolites (7-hydroxyellipticine, 9- hydroxyellipticine, 12-hydroxyellipticine, 13-hydroxyellipticine and ellipticine N2 - oxide). 7- hydroxy- and 9-hydroxyellipticine metabolites are considered to be mainly the detoxication products of ellipticine, while 12-hydroxyellipticine, 13-hydroxyellipticine and ellipticine N2 - oxide are considered to be mainly the activation products of ellipticine. The major ellipticine- derived DNA adducts are generated from these activation metabolites. These adducts were found in cancer cells in culture, such as human breast adenocarcinoma MCF-7 cells, neuroblastoma IMR-32, UKF-NB-3, and UKF-NB-4 cells and glioblastoma...