Enzymy metabolizjící léčiva

Abstract

Nejúčinnějším systémem enzymů první fáze biotransformace xenobiotik je systém monooxygenas se smíšenou funkcí (MFO). Jeho nejdůležitější součástí jsou cytochromy P450, enzymy fungující jako terminální oxidasa tohoto systému, který obsahuje také další komponenty, jako jsou NADPH:CYP reduktasa a membránové lipidy. Mezi substráty těchto enzymů se řadí široká škála xenobiotik včetně léčiv, kromě xenobiotik ale mohou sloužit jako substráty také endogenní látky. K enzymům schopným metabolizovat léčiva patří také peroxidasy. V některých orgánech peroxidasy doplňují funkci cytochromů P450. Obě skupiny enzymů jsou schopné jak potencovat účinek léčiv tím, že je aktivují, tak je i deaktivovat do metabolitů, které jsou z organismu exkretovány. Působení cytochromů P450 a peroxidas je ukázáno na metabolismu léčiva ellipticinu, který vykazuje protinádorové účinky. Výhodou tohoto léčiva jsou jeho malé vedlejší účinky. Oxidace ellipticinu cytochromy P450 a peroxidasami vede buď k jeho metabolické aktivaci, nebo jeho detoxikaci. Ze dvou aktivních metabolitů, 12-hydroxyellipticinu a 13- hydroxyellipticinu, vznikají spontánním štěpením karbeniové iony, které tvoří adukty s deoxyguanosinovou bází v DNA. V některých tkáních může ellipticin působit také jako induktor cytochromů P450. Klíčová slova Cytochromy P450,...

Mixed function oxidase system (MFO) is one of the most effective systems of enzymes of the first phase of biotransformation of xenobiotics. Cytochromes P450 seem to be the most important part of the MFO system, which also contains other components such as NADPH:CYP reductase and membrane lipids. Cytochromes P450 function as a terminal oxidase of the mixed function oxidase (MFO) system. Many xenobiotics, including drugs, are the substrates of these enzymes. Endogenous substances can serve as the substrates of these enzymes as well. Peroxidases are a group of enzymes which are able to metabolize drugs. The function of cytochromes P450 can be substituted by peroxidases. Both groups of enzymes are able to potentiate the effect of the drugs by activating them or they form deactivated metabolites, which are excreted from the organism. The action of cytochromes P450 and peroxidases is shown on the metabolism of the drug ellipticine. Ellipticine has anticancer effects. The advantage of this drug is its low number of side-effects. The oxidation of ellipticine by cytochromes P450 and peroxidases leads to its metabolic activation or detoxification. Carbenium ions are generated by spontaneous cleavage of two active metabolites, 12-hydroxyellipticine and 13-hydroxyellipticine. Carbenium ions then form adducts...