To be or not to be activated: current view on the regulation of Lck in the proximal T-cell signaling

Abstract

Kinázy rodiny Src jsou zásadními členy mnoha signálních drah a jsou přítomné v rozličných typech buněk. Lck, člen této rodiny kináz, hraje významnou roli v iniciaci aktivace T lymfocytů. Aktivace Lck v T lymfocytech je jedním z prvních biochemických jevů, které lze po zapojení T buněčných receptorů sledovat. Kinázová aktivita Lck je regulována na několika úrovních. Závisí především na tom, zda jsou pozitivně a negativně regulující tyrosiny, které řídí strukturní konformaci a kinázovou aktivitu, fosforylovány. Již byly popsány některé kinázy a fosfatázy, které ovlivňují regulační tyrosiny Lck. Interakce s adaptorovými proteiny dále zesložiťují regulaci aktivity Lck. Zásadní roli v regulaci aktivity Lck hraje buněčné prostředí, zvláště pak membránové mikrodomény zvané lipidové rafty. Dlouho se předpokládalo, že rozeznání ligandu pomocí TCR spouští aktivaci Lck, která následně zahajuje další signalizaci. Nové poznatky vyvolávají o těchto závěrech pochyby. Ukazují totiž, že velká část Lck je v aktivovaném stavu již před spuštěním signalizace přes TCR a zůstává aktivovaná přinejmenším dalších 2 - 5 minut. Tento nový poznatek vnáší další otázky ohledně mechanismů, které (i) chrání naivní T lymfocyty před nežádoucí fosforylací způsobenou aktivní Lck a (ii) po spojení CD4 a TCR řídí přemístění Lck v membráně tak,...

Src-family kinases are critical members of many signalling pathways present in many cell types. Lck, a member of this family of kinases, plays a crucial role in the initiation of T cell activation. An activation of Lck in T cells is one of the first biochemical events detectable after T cell receptor engagement. Kinase activity of Lck is regulated on several levels. Firstly, activity of Lck depends on phosphorylation status of positive and negative regulatory tyrosines that predicate structural conformation and kinase activity. Several kinases and phosphatases targeting Lck regulatory tyrosine residues have been already characterized. Another level of complexity in the regulation of Lck activity is mediated through interactions with adaptor proteins. A critical role in the regulation of Lck activity plays the cellular microenvironment, especially membrane microdomains called Lipid rafts. For a long time, it was assumed that ligand recognition by TCR triggers Lck activation what in turn initiates the downstream signalling. However this paradigm has been challenged as recent data point to the preexistence of a large fraction of Lck in activated state prior to TCR triggering and remains so during the first 2 - 5 minutes after activation. This novel finding poses new questions about the mechanisms that (i)...