Activation and function of BH3-only proteins from the Bcl-2 family

Abstract

Proteiny z rodiny Bcl-2 (B-cell lymphoma-2) jsou klíčovými regulátory apoptózy u mnohobuněčných živočichů. U savců tyto proteiny regulují permeabilizaci vnější mitochondriální membrány (MOMP), jež vede k uvolnění pro-apoptotických molekul z mezimembránového prostoru mitochondrií a následné apoptóze. Poruchy v signalizaci těmito proteiny mohou u savců vyústit v různé patologické stavy včetně rakoviny. BH3 proteiny tvoří pro-apoptotickou podskupinu Bcl-2 rodiny. Fungují zejména jako senzory různých pro-apoptotických podnětů, jako je například nedostatek cytokinů, genotoxický stres či aktivace "receptorů smrti". U savců bylo identifikováno přes deset BH3 proteinů, z nichž osm se účastní regulace MOMP. Těmito "konvenčními" BH3 proteiny jsou Bim, Bid, Puma, Noxa, Bad, Hrk, Bik and Bmf. Tato práce nabízí přehled o jejich původu, struktuře, aktivaci a funkci v apoptotické signalizaci.

The Bcl-2 (B-cell lymphoma-2) family of proteins comprises crucial regulators of apoptosis in metazoans. In mammals, Bcl-2 family members regulate mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), which leads to the release of pro-apoptotic molecules from the mitochondrial intermembrane space and subsequent apoptosis. Defects in the Bcl-2 signaling can result in various pathological conditions including cancer. BH3-only proteins form a pro-apoptotic subset of the Bcl-2 family. They mainly act as sensors of various pro-apoptotic stimuli such as cytokine deprivation, genotoxic stress, activated "death receptors" and others. In mammals, over ten BH3-only proteins have been identified, eight of which have been linked to the regulation of MOMP. These "conventional" BH3-only proteins are Bim, Bid, Puma, Noxa, Bad, Hrk, Bik and Bmf. This thesis provides an overview of their origin, structure, activation and involvement in apoptosis.