Role of PML in nucleolar functions

Abstract

Promyelocytic leukemia protein (PML) je nádorový supresor, jehož hladina bývá často snížená u různých typů nádorů. PML hraje roli v celé řadě buněčných procesů včetně odpovědi na DNA poškození, senescenci či apoptóze a v buňce se nachází převážně ve strukturách nazývaných PML jaderná tělíska. Jadérko je klíčová jaderná struktura, kde dochází k transkripci ribozomální DNA a k tvorbě ribozomů. Jadérko bývá také označováno jako senzor stresu, protože hraje roli například ve stabilizaci p53 proteinu. Výrazně patrný přesun PML na periferii jadérka se objevuje při narušení jadérkových funkcí například při inhibici úprav rRNA nebo při inhibici aktivity RNA polymerázy I a II, které vedou k segregaci jadérka. Z toho vyplývá, že vztah mezi jadérkem a PML jadernými tělísky se jeví být důležitým při odpovědi na stres. Nicméně přesná role PML jadérkových struktur ve funkcích jadérka a mechanismus formování těchto struktur zůstává stále nejasný. V této práci popisujeme PML jadérkové struktury a mechanismus jejich vzniku. Ukázali jsme, že příčinou tvorby PML jadérkových struktur není replikační stres a že jejich výskyt není závislý na specifické fázi buněčného cyklu. Na základě pátrání potom, co indukuje PML expresi po inhibici DNA topoisomeráz, jsme prokázali, že PML exprese je v tomto případě řízená...

Promyelocytic leukemia protein (PML) is a tumour suppressor which is frequently downregulated in human tumours. PML plays a role in many cellular processes including DNA damage response, senescence and apoptosis and is mainly localized in special structures called PML nuclear bodies (PML NBs). The nucleolus is a key nuclear compartment, where transcription of ribosomal DNA and biogenesis of ribosomes take place. The nucleolus is also called a stress sensor because of its role, for instance, in stabilization of tumour suppressor p53. Localization of PML to the nucleolar periphery appears to be prominent after disturbance of nucleolar functions - for example inhibition of rRNA transcription or processing. Thus the relationship between the nucleolus and PML nuclear bodies may be important for cellular response to stress. However, the role of PML nucleolar associations in nucleolar function including mechanism of formation of these structures remain unclear. Here we characterised PML nucleolar structures and mechanism of their formation. We showed that formation of PML nucleolar structures is not caused by replication stress, is not dependent on any specific phase of cell cycle and is not caused by DNA damage response but is induced by topological stress due to inhibition of toposiomerase function....