Génová terapia CML: Experimentálne vakcíny proti bcr-abl-transformovaným bunkám

Abstract

Chronická myeloidná leukémia (CML) je zhubná choroba, charakterizovaná myeloproliferačnou klonálnou expanziou hematopoietickej kmeňovej bunky. Má priamu kauzálnu súvislosť so vznikom takzvaného Philadelpského chromozómu a následnou produkciou jeho špecifického chimérneho produktu, proteínu BCR-ABL. Oblasť spoja BCR-ABL je unikátnou sekvenciou, čo z neho robí tumor špecifický antigén. V súčasnosti dominuje liečbe CML imatinib mesylát, ktorý je veľmi dobre tolerovaný a oproti iným terapeutikám výrazne predlžuje život. Bohužiaľ nie je schopný CML úplne vyliečiť. Jediným potenciálne liečebným prístupom je v súčasnosti transplantácia kostnej drene, ktorá je však spojená s relatívne vysokou úmrtnosťou, navyše je prístupná iba menšine pacientov. Za týchto okolností je pochopiteľná potreba vývoja relatívne bezpečnej liečby, ktorá by bola prístupná všetkým pacientom. Takou to liečbou by mohla byť imunoterapia. Na našom pracovisku sme vyvinuli a na myšom modely testovali niekoľko typov DNA vakcín založených na sekvencii fúzneho génu. Išlo o vakcíny nesúce sekvencie, kódujúce buď celý proteín BCR-ABL, alebo 25 aminokyselinovú oblasť spoja BCR-ABL pripojenú k rozličným produktom adjuvantných génov, ďalej o vakcíny nesúce sekvencie, kódujúce jednotlivé úseky BCR-ABL, alebo o zmesi týchto vakcín. Zatiaľ čo...

Chronic myeloid leukemia is malignant disease characterized by myeloproliferative clonal expansion of hematopoietic stem cell. It is causally associated with the formation of the so called Philadelphia chromosome and production of its specific product, the chimeric BCR-ABL protein. The amino acid sequence of the fusion region is unique, implying that the BCR-ABL protein carries tumor specific antigen. Currently imatinib mesylate dominates the treatment of CML. It is well tolerated and when compared to the other drugs used, it prolongs the life expectancy significantly. Unfortunately, it is not capable to cure the disease. The only potentially curative approach nowadays is the bone marrow transplantation; however, it is connected with a relatively high morbidity and mortality. Moreover, it is available only to a minority of the patients. Under these circumstances the need for the development of a relatively safe and generally available treatment is understandable. Immunotherapy could be such a treatment. Several experimental vaccines based on BCR-ABL sequence were developed and tested in mice in our institute. The DNA vaccines used were carrying sequences coding for the whole BCR-ABL protein, or for 25 amino acids long junction region (these DNA sequences were fused with adjuvant genes such as...