Vylučování N7 guaninových a N3 adeninových DNA aduktů myší močí po inhalaci styrenových par

Abstract

Byly nalezeny adeninové adukty styrenu 3-(2-hydroxy-1-phenylethyl)adenin (N3αA) a 3-(2- hydroxy-2-phenylethyl)adenin (N3βA), v myší moči po inhalaci styrenových par. Styren je z velké většiny biotransformován na styren-7,8-oxid, který je buď dále metabolizován na kyselinu mandlovou a fenylglyoxylovou anebo se váže na nukleofilní místa v biomolekulách. Adukty styrenoxidu při in vitro pokusech byly pozorovány na aminokyselinách bílkovin i na purinových a pyrimidinových bázích ribonukleových kyselin. Vedle adeninových aduktů byly metodou HPLC-ESI-MS2 stanoveny i guaninové adukty 7-(2-hydroxy-1-phenylethyl)guanin (N7αG); 7-(2-hydroxy-2-phenylethyl)guanin (N7βG); známe z literatury. Byl stanoven profil vylučovaní těchto látek po opakované šestihodinové exposici styrenu o koncentraci 600 mg.m-3 nebo 1200 mg.m-3 po dobu 10 po sobě jdoucích dnů. Vylučování aduktů je dávkově závislé. Celkové vyloučené množství N3 adeninových aduktů představuje asi 0,8 x 10-5 % absorbované dávky, zatímco celkový součet guaninových aduktů se pohybuje okolo 1,4 x 10-5 % absorbované dávky. Žádný kumulační efekt nebyl pozorován. Vzhledem k rychlé depurinaci DNA, množství N3 adeninových a N7 guaninových aduktů v moči silně pokleslo krátce po ukončení exposice. N3 adeninové a N7 guaninové adukty mohou být použity jako neinvasivní biomarker...

Adenine adducts of styrene : 3-(2-hydroxy-1-phenylethyl)adenine (N3αA) and 3-(2-hydroxy-2- phenylethyl) adenine (N3βA), were found in the urine of mice exposed to styrene vapor. Vast majority of styrene is metabolized to styrene -7,8-oxide. This reactive molecule is futher bio transferred either to mandelic and phenylglyoxalic acid or bounds to nucleophilic sites in biomolecules. Adducts of styrene oxide with amino acids contained in proteins and with purine and pyrimidine bases of nucleic acid were observed during in vitro tests. These styrene-7,8-oxide derived adenine adducts, as well as previously identified guanine adducts, 7-(2-hydroxy- 1- phenylethyl)guanine (N7αG) and 7-(2-hydroxy-2-phenylethyl)guanine (N7βG) were quantified by HPLC-ESI-MS2 and the excretion profile during and after repeated exposure to 600 mg.m-3 or 1200 mg m-3 of styrene for 10 consecutive days (6 h/day) was determined. The excretion was dose dependent. Total excreted amount of N3 adenine adducts (N3αA+N3βA) represents 0.8 ×10−5 % of the absorbed dose, while overall sum of N7 guanine adducts (N7αG+N7βG) yields about 1.4 ×10−5 % of the dose. No accumulation of the adducts was observed. Due to rapid depurination of the DNA, the excretion of both N3 adenine and N7 guanine adducts ceased shortly after finishing the exposure. Both N3...