Vztah struktury a funkce teplotně aktivovaných TRP iontových kanálů a jejich úloha v mechanizmech

Abstract

Výzkum v oblasti senzorické fyziologie byl významně ovlivněn molekulární identifikací členů transient receptor potential (TRP) rodiny iontových kanálů, jež umožnila detailní studium vztahu funkce a struktury této unikátní rodiny membránových receptorů. Exprese TRP iontových kanálů na senzorických neuronech, ale zřejmě také v keratinocytech, umožňuje organizmu přesnou a rychlou detekci škodlivých tepelných a chemických podnětů a přenos signálu do vyšších nervových struktur. Přes velké úsilí vkládané do poznání strukturních a funkčních vztahů rodiny neselektivních kationtových TRP kanálů, neexistuje v dnešní době všeobecná hypotéza, která by vysvětlovala mechanizmus tepelné či chemické aktivace těchto receptorů na molekulární úrovni. Předložená dizertační práce uvádí nové výsledky týkající se molekulární podstaty akutní desenzitizace vaniloidního receptoru TRPV1 a pokouší se uvést tyto poznatky do souvislosti se současnými představami o působení vaniloidních látek na polymodálních nociceptorech. Zabývá se také určením molekulárního mechanizmu, kterým je zprostředkována etanolová inhibice mentolového receptoru TRPM8 a diskutuje možný fyziologický význam tohoto procesu. Tato práce také předkládá výsledky funkčního mapování oblasti šesté transmembránové domény ankyrinového receptoru TRPA1 a identifikuje několik...

Sensory physiology research was heavily influenced by molecular identification of transient receptor potential (TRP) ion channel family. Discovery of these unique family of membrane receptors allowed detailed study of their structure-function relationship. TRP channel expression in sensory neurons, but also apparently in keratinocytes provides living organisms with the ability to fast and accurately detect noxious thermal and chemical stimuli and to transmit this noxious signaling to higher nervous system structures. Despite recent efforts to elucidate molecular mechanisms of temperature or chemical activation of these non-selective cation channels, there is still no unifying hypothesis that is able to explain complex behaviour of these receptors. This dissertation aims to investigate three aspects of the TRP channel function: 1. Molecular characterization of acute desensitization of vanilloid receptor TRPV1 and investigation of the role of phosphorylation sites for calmodulin kinase II. 2. To characterize mechanisms of etanol-induced inhibition of menthol receptor TRPM8 and to find out possible physiological consequences of this inhibition. 3. To explore the role of inner pore region in activation gating of ankyrin receptor TRPA1 and identify amino acids involved in this process. Our findings contribute to...