Karbocyklické analogy nukleosidů obsahující substituované bicyklické systémy.

Abstract

Charles University in Prague Faculty of Science Department of Organic and Nuclear Chemistry Carbocyclic analogues of nucleosides containing substituted bicyclic systems Michal Šála Ph.D. Thesis Abstract Prague 2010 Introduction Nucleoside and nucleotide analogues are of fundamental importance for all organisms. Therefore, nucleoside analogues are interesting target for drug discovery and development, mainly as potential antiviral and antitumor agents. A crucial disadvantage of natural nucleosides analogues is cleavage of the N-glycosidic bond by phosphorylases. Modification which increases resistance against enzymatic degradation is substitution of the sugar moiety furanose ring by a hydrocarbon ring. Many of such modified analogues - carbocyclic nucleosides1 - exhibit interesting antiviral activity. Several analogues containing conformationally locked bicyclic systems were also synthesized. Well known are carbocylic nucleosides with a fused cyclopropane moiety2 (bicyclo[3.1.0]hexane). Recently, novel conformationally locked carbocyclic nucleosides based on 2-oxabicyclo[2.2.1]heptane ring system were described3 (as precursors for carbocyclic locked nucleic acids). This thesis concerns the synthesis of biologically active compounds related to the carbocyclic nucleoside analogues. First part of the work is...

Univerzita Karlova v Praze Přírodovědecká fakulta Katedra organické chemie a jaderné chemie Karbocyklické analogy nukleosidů obsahující substituované bicyklické systémy Michal Šála Autoreferát disertační práce Praha 2010 Úvod Nukleosidové a nukleotidové analogy hrají velice důležitou roli ve všech biologických systémech. Z těchto důvodů jsou tyto látky v popředí zájmu zejména jako možná antivirotika a cytostatika. Nevýhodou derivátů přírodních nukleosidů je nestabilita N-glykosidické vazby mezi heterocyklickou bází a cukernou částí. Jednoduchá záměna furanosového kruhu za substituovaný uhlovodíkový zbytek zvýší odolnost těchto látek vůči enzymatické degradaci. Takto transformované deriváty se nazývají karbocyklické nukleosidy1 a mnoho látek z této skupiny vykazuje zajímavé antivirové vlastnosti. Byly připraveny i konformačně uzamčené karbocyklické nukleosidy. Velice dobře prozkoumanou skupinou derivátů jsou látky s bicyclo[3.1.0]hexanovým skeletem2 . Nedávno byly popsány nukleosidové analogy, které místo cukerné části nesou substituovaný 2-oxabicyclo[2.2.1]heptanový skelet3 , a které jsou považovány za prekurzory pro karbocyklické uzamčené nukleové kyseliny (cLNA). Základním cílem této disertační práce byla příprava biologicky účinných látek na bázi komponent nukleových kyselin. První část byla věnována...