Klinická a molekulární charakterizace syndromů s deregulací RAS/MAPK signalizace u pacientů v ČR

Abstract

RASopatie představují heterogenní skupinu vzájemně fenotypově se překrývajících multisystémových poruch způsobených patogenními variantami genů kódujících komponenty RAS/MAPK signální kaskády. Tato dráha zaujímá klíčovou úlohu v regulaci buněčného růstu, diferenciace, proliferace a senescence. Nejčastějším onemocněním ze skupiny je syndrom Noonanové s incidencí 1:1 000-2 500. Mezi další RASopatie se řadí kardiofaciokutánní syndrom, Costellův syndrom, syndrom Noonanové s mnohočetnými pihami, Noonan syndrome-like with loose anagen hair, Legiusův syndrom a neurofibromatóza typu 1. Klinický obraz pacientů se vyznačuje typickou faciální dysmorfií, vrozenými srdečními vadami, poruchou růstu, ektodermálními abnormalitami a variabilním stupněm psychomotorického opoždění. Většina syndromů se dědí autosomálně dominantně. Dosud bylo ve vztahu k RASopatiím identifikováno spektrum patogenních variant v genech PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, SHOC2, CBL, BRAF, SOS2, RIT1, HRAS, MAP2K1/MEK1, MAP2K2/MEK2, RRAS, RASA2, SPRY1, LZTR1, MAP3K8, MYST4, A2ML1, PPP1CB, SPRED2, NF1 a SPRED1. Naprostá většina variant vede k hyperaktivaci RAS/MAPK signalizace. V souboru 236 pacientů s podezřením na RASopathii jsme shromáždili podrobná klinická data a za použití Sangerova a NGS sekvenování identifikovali kauzální patogenní...

RASopathies represent a heterogeneous group of multisystem disorders with overlapping phenotypic features, caused by pathogenic variants in genes encoding components of the RAS/MAPK signalling cascade. This pathway plays a key role in regulating cellular growth, differentiation, proliferation, and senescence. The most common disorder within this group is Noonan syndrome, with an incidence of 1:1000-2500. Other RASopathies include cardiofaciocutaneous syndrome, Costello syndrome, Noonan syndrome with multiple lentigines, Noonan syndrome-like with loose anagen hair, Legius syndrome, and neurofibromatosis type 1. The clinical presentation is characterized by typical facial dysmorphism, congenital heart defects, growth retardation, ectodermal abnormalities, and a variable degree of psychomotor delay. Most of these syndromes follow an autosomal dominant mode of inheritance. To date, pathogenic variants associated with RASopathies have been identified in the following genes: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, SHOC2, CBL, BRAF, SOS2, RIT1, HRAS, MAP2K1/MEK1, MAP2K2/MEK2, RRAS, RASA2, SPRY1, LZTR1, MAP3K8, MYST4, A2ML1, PPP1CB, SPRED2, NF1, and SPRED1. The vast majority of these variants result in hyperactivation of RAS/MAPK signalling. In a cohort of 236 patients with suspected RASopathy, we collected...