Proteiny rodiny Bcl-2 a jejich cílení v léčbě AML

Abstract

Tato bakalářská práce shrnuje současné poznatky o cílené léčbě akutní myeloidní leukémie (AML) prostřednictvím inhibice antiapoptotických proteinů rodiny Bcl-2 pomocí BH3 mimetik. Úvodní kapitola analyzuje molekulární mechanismy vnitřní dráhy apoptózy se zaměřením na protein-proteinové interakce mezi antiapoptotickými proteiny (např. Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) a proapoptotickými faktory (BAX, BAK, BH3-only proteiny). Popisuje mechanismus účinku látek napodobujících BH3-only proteiny a specifikuje, jakým způsobem tyto terapeutické molekuly obnovují schopnost nádorových buněk podstoupit apoptózu. Další část práce se věnuje farmakologickému vývoji prvních generací BH3 mimetik, jejichž klinické uplatnění bylo limitováno závažnou trombocytopenií. Stěžejní část je pak věnována venetoclaxu, vysoce selektivnímu inhibitoru proteinu Bcl-2. V textu je charakterizována strukturní modifikace venetoclaxu, jeho klinická účinnost v kombinaci s hypometylačními látkami a schopnost cíleně narušovat energetický metabolismus leukemických kmenových buněk. V následujících kapitolách je analyzována problematika primární a sekundární rezistence na léčbu venetoclaxem, způsobené silným selekčním tlakem vedoucím k mutacím v genu BCL2 či k fenotypové plasticitě závislé na adaptivní upregulaci proteinů Mcl-1 a Bcl-xL. V závěru práce...

This bachelor thesis summarizes current knowledge on the targeted treatment of acute myeloid leukemia (AML) through the inhibition of anti-apoptotic Bcl-2 family proteins using BH3 mimetics. The introductory chapter examines the molecular mechanisms of the intrinsic pathway of apoptosis, focusing on protein-protein interactions between anti-apoptotic proteins (e.g., Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) and pro-apoptotic factors (BAX, BAK, BH3-only proteins). It further describes the mechanism of action of agents mimicking BH3-only proteins and specifies how these therapeutic molecules restore the ability of tumor cells to undergo programmed cell death. The thesis includes a chapter dedicated to the pharmacological development of first-generation BH3 mimetics, whose clinical application was limited by severe thrombocytopenia. The core part of the thesis is devoted to venetoclax, a highly selective inhibitor of the Bcl-2 protein. For this drug, its structural modification, clinical efficacy in combination with hypomethylating agents (e.g., 5-azacytidine), and its ability to specifically disrupt the energy metabolism of leukemic stem cells are characterized. In the next chapters, primary and secondary resistance to venetoclax, characterized by strong selection pressure leading to mutations in the BCL2 gene or to...