Preparation of stimuli-responsive polymer nanomedicines using microfluidic nanoprecipitation - the in vitro and in vivo performance under simulated physiological conditions

Abstract

This doctoral thesis is concerned with the development of stimuli-responsive polymer-based drug- delivery systems and with the relationship between macromolecular design and therapeutic performance under simulated physiological conditions and in vivo. A series of complementary nano- and microscale platforms was prepared by means of RAFT polymerization, solid-phase synthesis, and microfluidic fabrication. Particular attention was paid to the influence of polymer composition, chain architecture, morphology, and environmental responsiveness on drug loading, colloidal stability, triggered release, membrane interaction, biodistribution, and biological activity. The first part of the work investigates doxorubicin-loaded polymersomes bearing identical PHPMAm coronas but differing in membrane chemistry. These systems were used to assess how the nature of the stimulus-responsive block affects release behaviour and therapeutic outcome. Among the formulations studied, pH-responsive PHPMAm-b-PDPA polymersomes exhibited high stability at physiological pH and pronounced cargo release under mildly acidic conditions, which was reflected in superior antitumour efficacy, prolonged survival, and good tolerability in murine models when compared with ROS-responsive and non-responsive analogues. The second part...

Tato disertační práce se zabývá vývojem stimuly-responzivních polymerních systémů pro dodávání léčiv a vztahem mezi makromolekulárním designem a terapeutickou účinností za simulovaných fyziologických podmínek a in vivo. Byla připravena série komplementárních nano- a mikroměřítkových platforem pomocí RAFT polymerace, syntézy na pevné fázi a mikrofluidní přípravy. Zvláštní pozornost byla věnována vlivu polymerního složení, architektury řetězce, morfologie a environmentální responzivity na zatížení léčivem, koloidní stabilitu, řízené uvolňování, interakci s membránami, biodistribuci a biologickou aktivitu.První část práce se zaměřuje na polymeryomy zatížené doxorubicinem s identickými PHPMAm koronami, které se liší v chemii membrány. Tyto systémy byly využity k posouzení, jak povaha stimuly-responzivního bloku ovlivňuje chování uvolňování a terapeutický účinek. Mezi studovanými formulacemi vykazovaly pH-responzivní polymeryomy PHPMAm-b-PDPA vysokou stabilitu při fyziologickém pH a výrazné uvolňování léčiva za mírně kyselých podmínek, což se projevilo vyšší protinádorovou účinností, prodlouženým přežitím a dobrou tolerancí v myších modelech ve srovnání s ROS-responzivními a neresponzivními analogy. Druhá část se zabývá polymer-léčivo konjugáty na bázi PHPMAm s benzoiminovou vazbou a prokazuje jasný...