Identifikace a charakterizace genetických faktorů dědičného tubulointersticiálního onemocnění ledvin

Abstract

Hereditary tubulointerstitial kidney diseases (TKD) represent a heterogeneous group of kidney disorders characterized by tubular atrophy, interstitial fibrosis, and progressive chronic kidney disease (CKD), leading to kidney failure between 20 and 70 years of age. Within the group of autosomal dominant tubulointerstitial kidney diseases (ADTKD), the most frequent causes are pathogenic variants in UMOD coding uromodulin, MUC1 coding mucin-1, and REN coding renin. However, about 30% of ADTKD cases remain with unknown genetic cause. In this dissertation, based on genomic, immunohistochemical, and functional studies, we have demonstrated for the first time an association between pathogenic variants in the SAA1, APOA4, and ALG5 genes and the development of TKD in nine families from our registry of patients and families with hereditary TKD. We demonstrated that in families with pathogenic variants of APOA4, SAA1, and the promoter region of SAA1, kidney failure is caused by the formation of amyloid deposits in the kidneys. While in families with a pathogenic variant of ALG5, kidney failure results from impaired maturation of N-glycosylated proteins such as polycystin-1 and uromodulin. Furthermore, in patients with non-classical Fabry disease without glycosphingolipid storage, we demonstrated the...

Dědičná tubulointersticiální onemocnění ledvin (TKD) představují heterogenní skupinu onemocnění ledvin, pro které je charakteristická tubulární atrofie, intersticiální fibróza a postupně se rozvíjející chronické onemocnění ledvin (CKD) vedoucí k jejich selhání mezi 20. - 70. rokem života. U autozomálně dominantních tubulointersticiálních onemocnění ledvin (ADTKD) jsou nejčastější příčinou patogenní varianty genů UMOD kódující uromodulin, MUC1 kódující mucin-1 a REN kódující renin. Asi 30 % případů ADTKD zůstává bez známé genetické příčiny. V rámci předložené dizertační práce jsme v devíti rodinách z našeho registru pacientů a rodin s hereditárními TKD pomocí genomických, imunohistochemických a funkčních studií nově asociovali s rozvojem TKD patogenní varianty SAA1, APOA4 a ALG5. Prokázali jsme, že v rodinách s patogenními variantami APOA4, SAA1 a promotorové oblasti SAA1 je příčinou selhání ledvin tvorba amyloidních depozit v ledvinách. Oproti tomu v rodinách s patogenní variantou ALG5 je příčinou selhání ledvin porucha maturace N-glykosylovaných proteinů, jako je polycystin-1 a uromodulin. Dále jsme u pacientů s neklasickou Fabryho chorobou bez střádání glykosfingolipidů prokázali aktivaci buněčné stresové odpovědi způsobené kumulací mutované α-galaktosidázy A v tubulárních buňkách. Jedná se o...