Účinek agonistů nukleárních receptorů (FXR, CAR, aj.) na játra a hepatocyty za různých stavů

Abstract

Effects of nuclear receptor agonists (e.g., FXR, CAR) on the liver and hepatocytes in vivo and in vitro across diverse physiological and pathological conditions Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) affects a substantial proportion of the global population, while currently available pharmacological treatment options remainlimited.Mitochondrialdysfunctionrepresentsone of the key pathophysiological mechanisms involved in the development and progression of this disease. The farnesoid X receptor (FXR) is an important regulator of lipid, carbohydrate,and bile acid metabolism,and its activationmayinfluence metabolic andcellular processesrelevant toMASLD.FXR agonists are therefore being investigated as a potential therapeutic option for MASLD; however, their direct effects on hepatic mitochondrial bioenergetics remainincompletelyunderstood.The aim of this dissertation was to evaluate the effect of the FXR agonist obeticholic acid (OCA) on mitochondrial respirationunder MASLD conditions using both in vivo and in vitro models. In the in vivoexperiment,control mice andmice withMASLD inducedby 36 weeks of a Western- style diet enrichedwith glucose and fructose in drinkingwater were used. During the final three weeks, animals received OCA at doses of 5 or 10 mg/kg/day. At the end of the...

Účinek agonistů nukleárních receptorů (FXR, CAR, aj.) na játra a hepatocyty in vivo a in vitro za různých stavů Metabolickou dysfunkcí podmíněné steatotické onemocnění jater (MASLD) postihuje významnou část světové populace, přičemž v současné době jsou farmakoterapeutické možnosti omezené. Mitochondriální dysfunkce představuje jeden z klíčových patofyziologických mechanizmů rozvoje a progrese tohoto onemocnění. Farnesoid X receptor (FXR) je významným regulátorem metabolizmu lipidů, sacharidů i žlučových kyselin a jeho aktivace může ovlivňovat metabolické a buněčné děje relevantní pro MASLD. Agonisté FXR jsou zkoumáni jako potenciální terapeutická možnost u MASLD, avšak jejich přímé účinky na jaterní mitochondriálníbioenergetikunejsoudosud plně objasněny. Cílem této disertační práce bylo komplexně zhodnotit vliv FXR agonisty, kyseliny obeticholové (OCA), na mitochondriální respiraci v podmínkách MASLD pomocí in vivo i in vitro modelů. K in vivo experimentu byly použity kontrolní myši a myši s MASLD indukovaným 36týdenním podáváním diety západního typu obohacené o glukózu a fruktózu v pitné vodě. V posledních třech týdnech byla zvířatům podávána OCA v dávce 5 nebo 10 mg/kg/den. Na konci experimentu byla hodnocena jaterní histologie, biochemické parametry, genová exprese, aktivita mitochondriálních enzymů a...