Synthesis of (S)-2-amino-8-oxononanoic acid (L-Aon-OH) as a potential histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitor

Abstract

IN ENGLISH Histones are basic biomacromolecules, specifically proteins, that play a key role in the condensation of DNA strands and the regulation of gene expression. The most important post- translational modifications of histones include acetylation and deacetylation of lysine side chains. These processes are enzymatically controlled by histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (HDACs). Histone deacetylase inhibitors (HDACis) lead to excessive acetylation of the N-terminal domains of histones, resulting in a more relaxed chromatin structure and activation of transcription of regulatory genes. This thesis focuses on the stereoselective synthesis of an unnatural amino acid, with the key step involving the application of the Schöllkopf chiral auxiliary for asymmetric synthesis. The prepared derivative of 2-aminononanoic acid was submitted for biological evaluation against HDAC6; however, the assay data were not available at the time of thesis submission. Key words: histones, unnatural amino acid, stereoselective synthesis, Schöllkopf chiral auxiliary

IN CZECH Histony jsou bazické biomakromolekuly, proteiny, které hrají klíčovou roli v kondenzaci řetězce DNA a následné regulaci genové exprese. Mezi zásadní post-translační modifikace histonů patří zejména acetylace a deacetylace postranních řetězců lysinu. Rovnováha mezi těmito procesy je enzymaticky regulována histon acetyltransferázami (HATs) a histon deacetylázami (HDACs). Inhibitory histon deacetyláz (HDACi) vedou ke zvýšené acetylaci N- koncových domén histonů, což má za následek rozvolnění chromatinové struktury a aktivaci transkripce genů s regulační funkcí. Tato práce se věnuje stereoselektivní syntéze nepřírodní aminokyseliny, jejímž klíčovým krokem je využití Schöllkopfovy metody pro asymetrickou syntézu. Připravený derivát 2- aminononanové kyseliny byl odeslán na testování jeho potenciální inhibiční aktivity vůči histon deacetylázám. Biologická data nebyla v době odevzdání bakalářské práce zatím k dispozici. Klíčová slova: histony, nepřírodní aminokyselina, stereoselektivní syntéza, Schöllkopfova metoda