Phosphoramidate-based prodrugs of antifungal azoles

Abstract

Invasive fungal diseases are responsible for 1.5 million deaths worldwide each year and pose a major threat to the present and future of mankind. These diseases are caused by pathogenic fungi, and current antifungal agents used against these pathogens have limited efficacy. The most widely used antifungal compounds are azoles. However, these compounds have major drawbacks, including poor solubility and a variety of off-target effects, including toxicity. To improve drug properties, we aim to convert azole structures into prodrugs using self-immolative phosphoramidate linkers. Incorporating such linkers into azole prodrugs increases the selectivity and bioavailability of these antifungal drugs. Therefore, these novel azole prodrugs could find use in modern antifungal therapy. In this thesis, we designed and synthesized a series of phosphoramidate linkers by altering ester groups on the amino acid moiety and on phosphorus. Consequently, the prepared phosphoramidates were subjected to quaternization of selected antifungal azoles, e.g., voriconazole and itraconazole. Our synthetic approach required optimization of reac- tion conditions and purification methods, with particular emphasis on the quaternization step, resulting in the preparation of azole prodrugs. Keywords: antifungal, azole,...

Invazívne plesňové ochorenia každoročne spôsobujú 1,5 milióna úmrtí po celom svete a predstavujú závažnú hrozbu pre súčasnosť i budúcnosť ľudstva. Tieto ochorenia sú spôsobené patogénnymi hubami a súčasné antifungálne látky používané proti týmto patogénom majú obmedzenú účinnosť. Najčastejšie používanými antifungálnymi látkami sú azoly, avšak tieto zlúčeniny majú viaceré nevýhody, ako je nízka rozpustnosť a celý rad vedľajších účinkov, vrátane toxicity. S cieľom zlepšiť vlastnosti týchto liečiv sa zameri- avame na modifikáciu štruktúr azolov pomocou technológie proliečiv, pričom využívame samorozkladné fosforamidátové spojky (self-immolatívne linkre). Implementácia takýchto spojok do azolových proliečiv zvyšuje selektivitu a biologickú dostupnosť antifungálneho lieku. Tieto nové azolové proliečivá by preto mohli nájsť uplatnenie v modernej an- timykotickej terapii. V tejto práci sme navrhli a syntetizovali sériu fosforamidátových spojok modifikáciou pripojených esterových skupín na aminokyselinovom zvyšku, ako aj na fosfore. Následne boli pripravené fosforamidáty podrobené kvarternizácii antifungálnych azolov, konkrétne vorikonazolu a itrakonazolu. Náš syntetický prístup si vyžiadal optimalizáciu reakčných podmienok a metód purifikácie, s dôrazom na kvarternizáciu, ktorá viedla k príprave azolových...