Cross-Electrophile Coupling of 2-Haloheteroarenes

Abstract

Biaryl motifs are widely encountered in pharmaceuticals, biologically active compounds, ligands, and functional materials. Transition-metal-catalyzed cross-coupling reactions, such as Suzuki-Miyaura and Negishi coupling, represent powerful and widely used methods for the synthesis of these compounds. However, the synthesis of unsymmetrical 2,2'-bipyridines remains challenging due to the instability of 2-pyridyl nucleophiles, their limited functional group tolerance, and, in the case of organotin reagents, high toxicity. Cross-electrophile coupling (XEC) represents an attractive alternative that avoids the use of problematic nucleophilic coupling partners. In this work, we focused on the nickel-catalyzed XEC reactions of 2-haloheteroarenes leading to the formation of unsymmetrical 2,2'-bipyridines. The main part describes the discovery and optimization of a model reaction together with a preliminary substrate scope. The final part focuses on an initial mechanistic investigation of the reaction and provides preliminary insights into the reaction pathway that may serve as a basis for further studies. Keywords: catalysis, cross-coupling, heteroarene, pyridine

Biarylové strukturní motivy se široce vyskytují v léčivech, biologicky aktivních látkách, ligandech a funkčních materiálech. Cross-coupling reakce katalyzované přechodnými kovy, jako jsou Suzuki-Miyaura a Negishi coupling, představují účinné a široce využívané metody pro syntézu těchto sloučenin. Syntéza nesymetrických 2,2'-bipyridinů však zůstává problematická v důsledku nestability 2-pyridylových nukleofilů, jejich omezené tolerance funkčních skupin a v případě organocínových činidel také vysoké toxicity. Cross-electrophile coupling (XEC) představuje atraktivní alternativu, která se vyhýbá použití problematických nukleofilních coupling partnerů. Tato práce se zabývá niklem katalyzovanými XEC reakcemi 2-halogenheteroarenů vedoucí k tvorbě nesymetrických 2,2'-bipyridinů. Hlavní část práce popisuje objev a optimalizaci modelové reakce společně s předběžným studiem rozsahu substrátů. Závěrečná část je zaměřena na počáteční mechanistické studie reakce a přináší předběžné poznatky o reakčním mechanismu, které mohou sloužit jako základ pro další výzkum. Klíčová slova: katalýza, cross-coupling, heteroaromát, pyridin