Synthesis of novel PNP inhibitors using a high-throughput screening and click chemistry

Abstract

Cílem této bakalářské práce je optimalizace a syntéza nových inhibitorů purin nukleosidfosforylázy (PNP) pro přímé testování. Tyto sloučeniny představují slibné kandidáty pro léčbu akutní lymfoblastické leukémie a potenciálně i různých autoimunitních onemocnění. Proces využívá mikrotitrační destičky a automatizované systémy pro práci s kapalinami k rychlé syntéze a jejich přímému biologickému vyhodnocení v enzymatickém testu. Triazolový motiv, vznikající katalyzovanou cykloadiční reakcí purin-nukleosid-fosforylázycí, vychází z předchozí generace inhibitorů PNP vyvinutých v naší vědecké skupině. Nejprve byla připravena virtuální knihovna inhibitorů a tyto sloučeniny byly podrobeny molekulárnímu dockingu do cílového enzymu za účelem posouzení jejich vazebné kompatibility. Následně byl syntetizován klíčový azidový meziprodukt určený pro reakce typu click chemie a tři sloučeniny byly připraveny v preparativním měřítku k ověření syntetických postupů. Klíčová slova: inhibitory PNP, syntéza, optimalizace, testování s vysokou propustností, triazol, click chemie