Příprava nové konjugovatelné self-immolativní spojky na bázi vinylfosfonátu

Abstract

Self-immolative linkers are chemical systems that undergo controlled fragmentation in response to a specific stimulus, enabling the targeted release of attached molecules. These structures can be particularly useful for targeted drug delivery and for bioconjugation strategies in chemistry and biomedicine. The aim of this bachelor's thesis is the design, synthesis, and investigation of a new type of linker containing a vinylphosphonate motif, suitable for conjugation with thiol groups of biomolecules and for the delivery of phenolic drugs. The work focuses on the optimization of the synthetic strategy leading to a model linker, its characterization, and the evaluation of its stability under various conditions. The thesis also includes the preparation of a medically relevant linker with the antineoplastic agent SN-38, the active metabolite of irinotecan. Furthermore, the ability of the prepared linkers to form conjugates with model thiol-containing compounds, such as cysteine and glutathione, and with the model protein β-lactoglobulin is investigated. At the same time, its efficiency in releasing phenolic drugs after conjugation is evaluated. The results provide fundamental insights into the potential of vinylphosphonate linkers for bioconjugation and targeted drug delivery. Key words:...

Samorozkladné spojky (self-immolativní linkery) představují chemické systémy schopné řízené fragmentace v reakci na specifický podnět, což umožňuje cílené uvolňování navázaných molekul. Tyto struktury nacházejí uplatnění zejména v oblasti cíleného doručování léčiv a v biokonjugačních strategiích využívaných v chemii a biomedicíně. Cílem této bakalářské práce je návrh, syntéza a studium nového typu spojky obsahujícího vinylfosfonátový motiv, vhodného pro konjugaci s thiolovými skupinami biomolekul a pro doručování fenolických léčiv. Práce je zaměřena na optimalizaci syntetické strategie pro přípravu modelové spojky, její charakterizaci a hodnocení stability za různých podmínek. Součástí práce je rovněž příprava medicínsky relevantní spojky s antineoplastickou látkou SN-38, aktivním metabolitem irinotekanu. Dále je zkoumána schopnost připravených spojek vytvářet konjugáty s modelovými thiolovými sloučeninami, jako jsou cystein, glutathion, a rovněž s modelovým proteinem β-laktoglobulinem. Současně je hodnocena jeho účinnost při uvolňování fenolických léčiv po konjugaci. Získané výsledky poskytují základní poznatky o potenciálu vinylfosfonátových spojek pro využití v biokonjugačních aplikacích a v cíleném doručování léčiv. Klíčová slova: self-immolativní, spojka, biokonjugace, proléčivo, elektrofilní