Cielené liečivá na báze hybridných systémov protilátka-syntetický polymér

Abstract

Currently, the treatment of B-cell non-Hodgkin lymphomas (B-NHL) is the R-CHOP treatment (rituximab and chemotherapy: cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone). This treatment combines rituximab (anti-CD20) targeting with cytostatic drugs. Despite the success of first-line therapy, its main limitation is resistance to treatment in relapsed tumors. These facts have led to the investigation of new potential antibodies for treatment. At the same time, antibody-synthetic polymer-drug conjugates (APDC) are showing great promise, offering fewer side effects than free cytostatic drugs or those bound to an antibody (antibody-drug conjugates; ADC), as well as the potential for a larger drug payload. In this work, four different APDCs were synthesized with the antibodies rituximab (anti- CD20), tafasitamab (anti-CD19), daratumumab (anti-CD38), and flebogamma (non-specific polyclonal immunoglobulin). First, a polymer carrier based on N-(2- hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) was prepared by reversible addition-fragmentation chain-transfer polymerization (RAFT), demonstrating biocompatibility, low toxicity, and non- immunogenicity. The drug doxorubicin (DOX) was bound to the prepared polymer carrier via a hydrazone bond. Doxorubicin is an anthracycline drug that is part of R-CHOP. The...

V současnosti se k léčbě B-buněčných nehodgkinových lymfomů (B-NHL) používá léčba R-CHOP (rituximab a chemoterapie: cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison). Tato léčba kombinuje směrování pomocí rituximabu (anti-CD20) s cytostatickými léčivy. Napříč úspěšnosti terapie v první linii je jejím hlavním limitem rezistence na léčbu při relabovaných nádorech. Tyto skutečnosti vedly ke zkoumání nových možných protilátek, které by se při léčbě daly použít. Zároveň se ukazují jako velmi perspektivní dopravní systémy protilátka-syntetický polymer-léčivo (APDC), které na rozdíl od použití samostatných léčiv nebo léčiv vázaných na protilátku vykazují nižší vedlejší účinky a umožňují navázání většího množství léčiva. V této práci byly syntetizovány čtyři různé APDC systémy s protilátkami rituximabem (anti-CD20), tafasitamabem (anti-CD19), daratumumabem (anti-CD38) a flebogammou (nespecifickým polyklonálním imunoglobulinem). Jako první byl polymerizací s reverzibilním přenosem řetězce (RAFT) připraven polymerní nosič na bázi N-(2-hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA), který je biokompatibilní a vykazuje nízkou toxicitu a neimunogenicitu. Na připravený polymerní nosič bylo přes hydrazonovou vazbu navázáno léčivo doxorubicin (DOX). Doxorubicin je antracyklinové léčivo, které je součástí R-CHOP. Připravené...