Integration of sequence and structure-based approaches for protein-ligand binding site prediction

Abstract

Identifikace vazebných míst pro ligandy představuje stěžejní krok v moderním vývoji léčiv. Zatímco tradiční algoritmy založené na struktuře (structure-based) dosahují vynikajících výsledků při detekci rigidních, geometricky jasně defino- vaných kavit, často selhávají při hledání tzv. kryptických vazebných míst. Jedná se o tranzientní kapsy, které zůstávají v apo strukturách skryté a formují se až v důsledku konformačních změn. Sekvenční proteinové jazykové modely (PLMs) nedávno prokázaly, že dokáží tuto skrytou konformační dynamiku úspěšně prediko- vat přímo z aminokyselinových sekvencí. Tato bakalářská práce integruje tyto dva principiálně odlišné, avšak vzájemně se doplňující přístupy. Byla vyvinuta robustní, modulární výpočetní pipeline, která propojuje strukturně orientovaný nástroj P2Rank se sekvenčně orientovaným mod- elem cryptic Seq2Pocket (S2Pc). Pipeline implementuje strukturní vyhlazovací al- goritmus pro transformaci 1D sekvenčních pravděpodobností do ucelených 3D kapes a systematicky vyhodnocuje jejich prostorové překryvy za účelem izolace unikátních predikcí pro obě metody. Pro ověření škálovatelnosti byla pipeline spuštěna nad celou databází Protein Data Bank (PDB). Tato rozsáhlá komparativní analýza úspěšně zpracovala více než 188 000 validních proteinových záznamů a vygenerovala...