Towards Expression Forecasting

Abstract

Expression forecasting is an attempt build computational models that predict how gene expression changes after a perturbation. This thesis reviews the current state of the field, focusing mainly on models trained on genetic perturbation-response data from Perturb- seq. It first introduces the experimental methods used to generate these datasets, then summarizes the main modeling strategies. The central part of the thesis examines how these methods are evaluated. Recent bench- marking studies suggest that deep learning models often do not clearly outperform simple baselines, especially when predictions require generalization to unseen perturbations, un- seen contexts, or perturbation combinations. At the same time, common metrics can give a misleading view of performance, because current perturbation datasets often contain systematic bias, technical noise, and only weak perturbation-specific signal. The thesis concludes that progress in expression forecasting will likely depend not only on better algorithms, but also on more informative perturbation-response datasets, improved single-cell measurement technologies, and computational methods that focus more directly on biologically meaningful signal. 1

Predikce genové exprese je snaha pomocí výpočetních modelů odhadnout, jak se genová exprese změní po perturbaci. Tato práce shrnuje současný stav oboru se zaměřením především na modely trénované na datech genetických perturbačních odpovědí získaných metodou Perturb-seq. Nejprve popisuje experimentální postupy používané k tvorbě těchto dat a poté představuje hlavní modelovací přístupy. Hlavní část práce se věnuje tomu, jak jsou tyto metody hodnoceny. Nedávné bench- markové studie naznačují, že hluboké neuronové modely často jasně nepřekonávají jednoduché referenční modely, zejména v situacích, kdy mají zobecňovat na dosud neviděné pertur- bace, neviděné buněčné kontexty nebo kombinace perturbací. Běžně používané metriky přitom mohou poskytovat zkreslený obraz výkonnosti, protože současné perturbační datasety často obsahují systematické zkreslení, technický šum a jen slabý signál specifický pro konkrétní perturbaci. Práce dochází k závěru, že další pokrok v predikci genové exprese bude pravděpodobně záviset nejen na lepších algoritmech, ale také na informativnějších perturbačních datasetech, přesnějších technologiích pro jednobuněčná měření a výpočetních metodách, které se bu- dou více soustředit na biologicky smysluplný signál. 1