The impact of epileptic neuronal activity on oligodendrocyte differentiation in focal cortical dysplasia type II

Abstract

Focal cortical dysplasia type II (FCD II) is a malformation of cortical development, caused by somatic mutation in the mTOR signalling cascade. It is one of the leading causes of drug-resistant epilepsy. Hypomyelination and loss of oligodendrocyte lineage cells have been observed in FCD II; however, the pathophysiological mechanisms underlying dis- rupted myelination in FCD II are not yet understood. Therefore, this study aimed to characterise the dynamics of oligodendrocyte precursor cell differentiation and the forma- tion of newly differentiated oligodendrocytes in a mouse model of FCD II. For our ex- periments, mice of the PDGFRα-CreERT2 /Tau-mGFP strain were used, in which newly differentiated oligodendrocytes and newly matured myelinating oligodendrocytes were la- belled with green fluorescent protein. The dynamics of oligodendrocyte differentiation were monitored using cranial windows and longitudinal in vivo 2-photon imaging. To disentangle the effects of pathological neuronal activity from the effect of increased neu- ronal mTOR signalling on oligodendrocyte differentiation, another mouse model in which seizures were electrically stimulated was introduced. In the FCD II model, a reduction in oligodendrocyte differentiation was observed, whereas the population of myelinating...

Fokální kortikální dysplazie typu II (FCD II) je malformace kortikálního vývoje způsobená somatickou mutací v mTOR signální kaskádě, která patří mezi hlavní příčiny farmakorezis- tentní epilepsie. U FCD II byla pozorována hypomyelinizace a úbytek buněk oligodendro- cytární linie, nicméně patofyziologické mechanismy vedoucí k narušené myelinizaci u FCD II nejsou dosud objasněny. Cílem této studie bylo charakterizovat dynamiku diferenciace prekurzorů oligodendrocytů a vznik nově diferencovaných oligodendrocytů v myším mod- elu FCD II. Pro experimenty byly použity myši kmene PDGFRα-CreERT2 /Tau-mGFP, u nichž jsou nově diferencované oligodendrocyty a nově dozrávající myelinizující oligoden- drocyty označeny zeleným fluorescenčním proteinem. Dynamika diferenciace oligodendro- cytů byla sledována pomocí kraniálních oken a longitudinálního {in vivo} dvoufotonového zobrazování. Za účelem oddělení vlivu patologické neuronální aktivity od vlivu zvýšené neuronální signalizace mTOR na diferenciaci oligodendrocytů byl použit další myší model, ve kterém byly záchvaty indukovány elektrickou stimulací. V modelu FCD II bylo po- zorováno snížení diferenciace oligodendrocytů, zatímco populace myelinizujících oligoden- drocytů zůstala nezměněna. Patologická stimulace se zdála podporovat diferenciaci, aniž by...