Mechanism of neurosteroid action in epilepsy

Abstract

Neurosteroids are endogenous substances produced in the nervous system that perform a variety of functions. It has been found that neurosteroids act as positive allosteric modulators of GABAA receptors and may have antiepileptic effects. In this study, neurosteroids as comparators and a new synthetic neurosteroid compound were tested using the patch-clamp method. The aim was to determine whether the different neurosteroids have synaptic and/or extrasynaptic effects that could lead to distinct mechanisms of inhibition. Compared to previous studies, the compounds were tested in acute brain slices, which is an environment closer to a physiological situation, compared to a heterologous expression system, where the drugs are usually tested. We focused on the efficacy of neurosteroids in modulating GABAA receptors. There are several outcomes of this study: 1. A methodological pipeline for neurosteroid compounds testing was set up; 2. We managed to test the action of several known comparator neurosteroids and one new synthetic neurosteroid in the selected conditions; 3. The potential mechanism of action of the synthetic neurosteroid was revealed; 4. These results represent a basis for the testing of the neurosteroids in in vivo mouse models of epilepsy; 5. This project represents a basis for testing other...

Neurosteroidy jsou endogenní látky produkované v nervovém systému, které plní řadu funkcí. Bylo zjištěno, že neurosteroidy působí jako pozitivní alosterické modulátory GABAA receptorů a mohou mít antiepileptické účinky. V této studii byly pomocí patch-clamp metody testovány již známé neurosteroidy jako srovnávací látky a byla testována nová syntetická neurosteroidní sloučenina. Cílem bylo zjistit, zda mají různé neurosteroidy synaptické a/nebo extrasynaptické účinky, které by mohly vést k odlišným mechanismům inhibice. Na rozdíl od předchozích studií byly látky testovány na akutních mozkových řezech, což je prostředí bližší fyziologickým podmínkám než heterologní expresní systémy, v nichž se léky obvykle testují. Zaměřili jsme se na účinnost neurosteroidů při modulaci GABAA receptorů. Tato studie přinesla několik výsledků: 1. Byl vytvořen metodický postup pro testování neurosteroidních látek; 2. Podařilo se otestovat působení několika známých neurosteroidů a jednoho nového syntetického neurosteroidu za vybraných podmínek; 3. Byl odhalen potenciální mechanismus působení syntetického neurosteroidu; 4. Tyto výsledky představují základ pro testování neurosteroidů na myších modelech epilepsie in vivo; 5. Tento projekt představuje základ pro testování dalších nově syntetizovaných neurosteroidních látek....