Molekulární mechanismy koagulopatií u akutní myeloidní leukémie

Abstract

Acute myeloid leukemia (AML) is a highly progressive hematopoietic malignancy characterized by excessive production of immature and dysfunctional myeloid cells (blasts). These cells gradually displace normal hematopoiesis in the bone marrow. The disease course is further complicated by disorders of blood coagulation (coagulopathies) which occur in all AML subtypes and significantly worsen AML patients' prognosis. These coagulopathies are collectively referred to as disseminated intravascular coagulopathy (DIC) and manifest as bleeding events, thromboses or a combination of both, which may ultimately lead to organ failure. Coagulopathies arise as a result of excessive activation of the coagulation cascade together with the failure of its regulatory mechanisms. This thesis focuses on factors that directly affect platelets, the immune system, endothelial cells, coagulation factors and their regulators, thereby contributing to the deregulation of the coagulation cascade. These factors include, in particular, the pro-inflammatory cytokines IL-6, IL-8, IL-1β, and TNFα, as well as degradative enzymes. These molecules disrupt hematopoiesis, alter the expression of coagulation factors, activators and inhibitors of the coagulation cascade, influence platelet activation and aggregation and change the...

Akutní myeloidní leukémie (AML) je vysoce progresivní nádorové onemocnění krvetvorby, pro které je typická nadměrná produkce nezralých a nefunkčních myeloidních buněk (blastů). Ty v kostní dřeni postupně vytlačují zdravou hematopoézu. Mezi závažné komplikace AML patří poruchy srážlivosti krve (koagulopatie), které se vyskytují u všech podtypů AML a výrazně zhoršují prognózu pacientů. Koagulopatie jsou souhrnně označovány jako diseminovaná intravaskulární koagulopatie (disseminated intravascular coagulopathy, DIC) a projevují se krvácivými stavy, trombózami nebo kombinací obojího, což může vést až orgánovému selhání. Koagulopatie vznikají v důsledku nadměrné aktivace koagulační kaskády a současného selhání jejích regulačních mechanismů. Tato práce se zaměřuje na faktory, které přímo ovlivňují krevní destičky, imunitní systém, endoteliální buňky, koagulační faktory a jejich regulátory, a tím přispívají k deregulaci koagulační kaskády. Mezi tyto faktory patří zejména prozánětlivé cytokiny IL-6, IL-8, IL-1β, TNFα a degradační enzymy. Tyto molekuly narušují hematopoézu, mění expresi koagulačních faktorů, aktivátorů a inhibitorů koagulační kaskády, ovlivňují aktivaci a agregaci krevních destiček a mění fenotyp cévního endotelu z antikoagulačního na prokoagulační. Hlavním zdrojem těchto prozánětlivých...