Kanonické a nekanonické funkce ADSL proteinu se zaměřením na terapeutické aplikace

Abstract

Adenylosuccinate lyase (ADSL) is an enzyme of de novo purine biosynthesis that catalyzes two chemically analogous reactions. Mutations in the ADSL gene lead to accumulation of succinylpurine intermediates and a rare neurodevelopmental disorder with variable clinical severity. Direct toxicity of the accumulating metabolites has not been unambiguously demonstrated and the pathogenic mechanisms of the disease remain unclear. This thesis summarizes the canonical and particularly the possible non-canonical functions of ADSL, characterizes the consequences of pathogenic mutations, and evaluates therapeutic approaches to the disease. Available data suggest that, beyond its catalytic role, ADSL serves as a structural component of the purinosome, contributes to the maintenance of mitochondrial integrity, and is involved in the regulation of cellular signaling. Disruption of these functions leads to mitochondrial dysfunction and impaired neural differentiation correlating with phenotypic severity. The pathogenesis of ADSL deficiency thus likely encompasses mechanisms beyond the mere accumulation of intermediates, which changes the understanding of how the disease should be treated. Key words: adenylosuccinate lyase, ADSL deficiency, purine biosynthesis, purinosome, mitochondria, neurodevelopmental disorder,...

Adenylosukcinát lyáza (ADSL) je enzym de novo purinové biosyntézy, který katalyzuje dvě chemicky analogické reakce. Mutace v genu ADSL vedou k akumulaci sukcinylpurinových intermediátů a vzácné neurovývojové poruše s proměnlivou klinickou závažností. Přímá toxicita akumulujících se metabolitů nebyla dosud jednoznačně prokázána a mechanismy patogeneze onemocnění zůstávají neobjasněny. Tato práce shrnuje kanonické a zejména možné nekanonické funkce ADSL, charakterizuje důsledky patogenních mutací a hodnotí terapeutické přístupy k onemocnění. Dostupná data naznačují, že ADSL plní mimo svou katalytickou roli i funkci strukturního prvku purinosomu, přispívá k udržování mitochondriální integrity a zasahuje do regulace buněčné signalizace. Narušení těchto funkcí vede k mitochondriální dysfunkci a narušení neurální diferenciace korelujícím se závažností fenotypu. Patogeneze ADSL deficience tak pravděpodobně zahrnuje mechanismy přesahující samotnou akumulaci intermediátů, což mění chápání toho, jak by se mělo onemocnění léčit. Klíčová slova: adenylosukcinát lyáza, ADSL deficience, purinová biosyntéza, purinosom, mitochondrie, neurovývojová porucha, sukcinylpuriny, terapeutické strategie