The role of immune metabolism in the control of NK cell cytotoxicity.

Abstract

(en) Natural killer (NK) cells are innate lymphoid cells that play a critical role in immune surveillance against virus-infected and malignant cells. They express a diverse repertoire of activating and inhibitory receptors, enabling rapid responses without the need for prior antigen sensitization. Upon activation, NK cells eliminate target cells through multiple mechanisms, most commonly via the release of cytotoxic granules containing perforin and granzymes. Importantly, their ability to mediate cytotoxicity independently of antigen recognition through classical major histocompatibility complex (MHC) makes NK cells an attractive effector population for adoptive cell-based immunotherapies, including acute myeloid leukemia (AML). However, following adoptive transfer into patient, ex vivo expanded NK cells encounter significant changes including different nutrient availability and immunosuppressive signals. Moreover, in a case of AML, after migration to bone marrow, the tumor microenvironment (TME) actively suppresses immune responses through the secretion of inhibitory metabolites and cytokines, such as lactate or transforming growth factor-β (TGF-β), thereby impairing NK- cell function. The cytotoxic activity of NK cells, is tightly regulated by multiple mechanisms. Among these, metabolic...

(cz) Přirozené zabíječské buňky (NK) jsou vrozené lymfoidní buňky, které hrají klíčovou roli v imunitním dohledu nad virově infikovanými a maligně transformovanými buňkami. Exprimují spektrum aktivačních a inhibičních receptorů, což jim umožňuje rychlou odpověď bez nutnosti předchozí antigenní senzibilizace. Po aktivaci NK buňky eliminují cílové buňky prostřednictvím několika mechanismů, nejčastěji uvolněním cytotoxických granulí obsahujících perforin a granzymy. Schopnost NK buněk zprostředkovat cytotoxicitu nezávisle na rozpoznání klasického hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) z nich činí atraktivní cytotoxickou populaci pro adoptivní buněčné imunoterapie, včetně léčby akutní myeloidní leukemie (AML). Po adoptivním přenosu do pacienta však ex vivo expandované NK buňky čelí zásadním změnám jako je omezená dostupnost živin a imunosupresivní signály. V případě AML, po migraci NK buněk do kostní dřeně, nádorové mikroprostředí (TME) aktivně potlačuje imunitní odpověď prostřednictvím sekrece inhibičních metabolitů a cytokinů, jako jsou laktát nebo transformující růstový faktor β (TGF-β), což vede k narušení jejich funkce. Cytotoxická aktivita NK buněk, je přísně regulována řadou mechanismů. Mezi nimi si v posledních letech získává stále větší pozornost imunometabolismu, neboť jeho role v...