Sch9 a Akt: Konzervované kinázy v regulácii rastu, metabolizmu a tumorigenéze

Abstract

The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway regulates cell growth, metabolism, and survival. Its hyperactivation, particularly of the key kinase Akt, is a hallmark of human cancers. This bachelor's thesis presents a comparative analysis of mammalian Akt and its yeast functional ortholog, the Sch9 kinase (Saccharomyces cerevisiae), aiming to highlight the indispensable role of this model in oncological research. The thesis maps their evolutionary divergence, showing that Sch9 functions as a hybrid integrating the roles of both Akt and S6K. Despite differences in subcellular localization and the rewiring of upstream regulators (mTORC2 in mammals vs. TORC1 in yeast), both kinases have retained a deeply conserved signaling logic. Under nutrient-rich conditions, they strongly stimulate anabolic processes, including protein synthesis, induce a fermentative metabolism resembling the Warburg effect, and actively suppress protective mechanisms such as the stress response, autophagy, and apoptosis. Special attention is given to the link between these pathways, cellular aging, and genomic instability. Finally, the thesis synthesizes recent findings and emphasizes the modern use of "humanized" yeast for high-throughput drug screening, modeling the evolution of drug resistance, and identifying synthetic lethal...

Signální dráha PI3K/Akt/mTOR řídí buněčný růst, metabolismus a přežití. Její hyperaktivace, zejména klíčové kinázy Akt, je typickým znakem lidských nádorů. Tato bakalářská práce přináší komparativní analýzu savčí Akt a jejího kvasinkového funkčního ortologu, kinázy Sch9 (Saccharomyces cerevisiae), s cílem poukázat na nenahraditelný význam tohoto modelu pro onkologický výzkum. Práce mapuje evoluční divergenci a ukazuje, že Sch9 funguje jako hybrid integrující funkce Akt a S6K. Navzdory odlišné buněčné lokalizaci a přepnutí upstreamových regulátorů (mTORC2 u savců vs. TORC1 u kvasinek) si obě kinázy zachovaly hluboce konzervovanou signální logiku. Při dostatku živin masivně stimulují anabolické procesy včetně proteosyntézy, indukují fermentační metabolismus připomínající Warburgův efekt a aktivně potlačují ochranné mechanismy, jako jsou stresová odpověď, autofagie či apoptóza. Zvláštní pozornost je věnována propojení těchto drah s buněčným stárnutím a genomovou nestabilitou. V závěru práce syntetizuje nejnovější poznatky a zdůrazňuje moderní využití "humanizovaných" kvasinek pro vysoce propustný screening léčiv, modelování evoluce lékové rezistence a hledání synteticky letálních interakcí pro vývoj nových cílených protinádorových terapií. Klíčová slova: Akt, Sch9, Saccharomyces cerevisiae, signální...