Mechanisms of resistance to therapy targeting the ERK signaling pathway

Abstract

The RAS-RAF-MEK-ERK pathway regulates many essential cellular processes, including proliferation, survival, and migration. In many cancers, this pathway is frequently hyperactivated by oncogenic mutations, promoting cancer development, growth, resistance to apoptosis and metastases formation. BRAFV600E missense mutation identified more than two decades ago by genomic sequencing represents a key hotspot in several cancer types, such as melanoma, thyroid cancer, and colorectal cancer. BRAFV600E is a constitutively active RAF that induces hyperactivation of the ERK pathway independently of upstream receptor or RAS. The identification of BRAFV600E as a key oncogenic driver led to the development of targeted therapies. Vemurafenib and dabrafenib were first inhibitors designed to specifically target BRAFV600E mutant, achieving significant clinical success and subsequent approval for therapy. However, despite their success in the clinic, acquired resistance frequently evolves, leading to cancer recurrence and progression to a more aggressive, therapy-refractory state. This resistance arises primarily through MAPK-ERK pathway reactivation. Reactivation can occur via upstream activation of in RAS or receptor tyrosine kinases, the engagement of CRAF and ARAF isoforms, expression of BRAF splice variants,...

Signální dráha RAS-RAF-MEK-ERK reguluje mnoho základních buněčných procesů, jako je proliferace, přežití a migrace, a její dysregulace prostřednictvím mutací je typická pro mnoho nádorových onemocnění. Genomické sekvenování odhalilo, že mutace BRAFV600E představuje jedno z klíčových míst častých genetických alterací u řady typů malignit, jako je melanom, karcinom štítné žlázy a kolorektální karcinom, což podnítilo intenzivní výzkum zaměřený na vývoj cílených terapií. Léčiva vemurafenib a dabrafenib byla navržena tak, aby specificky cílila na mutaci BRAFV600E, a skutečně vedla k významným klinickým výsledkům i následnému schválení pro léčbu. Navzdory jejich klinickému úspěchu však často dochází k rozvoji získané rezistence, která vede k progresi onemocnění. Rezistence vzniká primárně prostřednictvím reaktivace dráhy MAPK-ERK. K této reaktivaci může docházet různými mechanismy, například prostřednictvím upstream mutací v RAS nebo v receptorových tyrozinkinázách, zapojením izoforem CRAF a ARAF, expresí sestřihových variant BRAF, amplifikací BRAFV600E či paradoxní aktivací. Všechny tyto mechanismy nakonec vedou k dimerizaci RAF, která umožňuje nádorovým buňkám obejít účinek cílené inhibice. K řešení tohoto problému byly zavedeny kombinační terapeutické strategie zahrnující inhibitory BRAF a MEK, které...