Opportunities for utilizing covalent inhibitors as senotherapeutic agents

Abstract

Senescent cells play a deleterious role in several age-related pathologies and cancer. They have thus been recognized as a highly relevant therapeutic target. Scientists have developed numerous compounds that selectively target senescent cells, known as senotherapeutics. While successful, senotherapeutics face several challenges, and new strategies are needed to target senescent cells. A highly promising approach may be the utilization of covalent inhibitors for senotherapy. Covalent inhibitors bind their target proteins covalently and serve as an attractive alternative to non-covalent inhibitors, as they possess several pharmacological benefits. Covalent drugs have been successfully utilized in the treatment of cancer. However, covalent inhibitors are extremely rare among senotherapeutics and there are almost no records of the intentional development of covalent senotherapeutics. Senotherapeutics may benefit from the general pharmacological benefits of covalent inhibitors, as well as their ability to target the antioxidant system and complicated targets, and to improve targeted degradation strategies. The intentional development of covalent senotherapeutics is an intriguing and highly unexplored area of research with the potential to boost the field of senotherapy.

Senescentní buňky negativně přispívají k rakovině a mnoha onemocněními spojenými se stárnutím. Jsou proto považovány za velmi důležitý terapeutický cíl. Vědci vyvinuli nespočet látek, které specificky cílí na senescentní buňky- tzv. senoterapeutika. I přes mnoho úspěchů senoterapeutika stále čelí řadě výzev, a je třeba hledat nové způsoby cílení na senescentní buňky. Velmi slibným přístupem v senoterapii by mohlo být využití kovalentních inhibitorů. Kovalentní inhibitory tvoří se svými cílovými proteiny kovalentní vazbu a představují lákavou alternativou k nekovalentním inhibitorům, protože poskytují různé farmakologické výhody. Kovalentní léčiva byla úspěšně využita při léčbě rakoviny. Mezi senoterapeutiky jsou ale kovalentní inhibitory extrémně vzácné a nebyly zaznamenány téměř žádné snahy o cílený vývoj těchto kovalentních senoterapeutik. Senoterapeutika přitom mohou těžit nejen z obecně platných farmakologických benefitů kovalentních inhibitorů, ale také z jejich schopnosti cílit na antioxidantní systém, komplikované cíle, či schopnosti vylepšit metody cílené degradace. Cílený vývoj kovalentních inhibitorů je lákavá a velmi neprobádaná vědecká oblast s potenciálem posunout obor senoterapie významně vpřed.