P2X receptory a jejich role v neurodegenerativních onemocněních

Abstract

P2X receptors are trimeric, extracellular ATP-activated, ion channels involved in a wide range of pathophysiological processes. This thesis focuses on their distribution, structure and function, with particular attention given to the P2X7 receptor and its role in neuroinflammation and neurodegenerative diseases. P2X7 emerges as a key element linking extracellular damage signals to the activation of the NLRP3 inflammasome, cytokine production and regulation of cell death. In the context of Alzheimer's disease, P2X7 contributes to amyloidogenesis, impairs microglial clearance of amyloid-β plaques and modulates the hyperphosphorylation and spreading of tau protein. In Parkinson's disease, the P2X7 receptor mediates the neurotoxic effects of extracellular α-synuclein through oxidative stress, mitochondrial dysfunction and promotion of neuroinflammation via the NLRP3 inflammasome. The P2X4 receptor is presented in the thesis as a modulator of microglial chemotaxis and the development of neuropathic pain. Despite promising results in preclinical models, the clinical application of P2X receptor antagonists remains limited by their insufficient selectivity and poor penetration across the blood-brain barrier. Keywords: purinergic signalling, extracellular ATP, P2X7 receptor, inflammatory pain, neuroinflammation

P2X receptory jsou trimerní, extracelulárním ATP aktivované, iontové kanály zapojené do široké škály patofyziologických procesů. Tato práce se zaměřuje na jejich výskyt, strukturu a funkci, přičemž hlavní pozornost je věnována receptoru P2X7 a jeho roli v neuroinflamaci a neurodegenerativních onemocněních. P2X7 se ukazuje jako klíčový prvek propojující extracelulární signály poškození s aktivací inflamazomu NLRP3, produkcí cytokinů a regulací buněčné smrti. V kontextu Alzheimerovy choroby přispívá P2X7 k amyloidogenezi, omezuje mikrogliální clearance amyloid-β plaků a moduluje hyperfosforylaci a šíření proteinu tau. U Parkinsonovy choroby zprostředkovává receptor P2X7 neurotoxické účinky extracelulárního α-synukleinu skrze oxidativní stres, mitochondriální dysfunkci a podporu neuroinflamace přes inflamazom NLRP3. Také receptor P2X4 je v práci představen jako modulátor mikrogliální chemotaxe a rozvoje neuropatické bolesti. Navzdory slibným výsledkům v preklinických modelech zůstává klinické uplatnění antagonistů P2X receptorů omezené jejich nedostatečnou selektivitou a nízkou propustností přes hematoencefalickou bariéru. Klíčová slova: purinergní signalizace, extracelulární ATP, P2X7 receptor, zánětlivá bolest, neuroinflamace