Conceptual gene therapy framework for Harlequin ichthyosis

Abstract

Harlequin ichthyosis is a rare autosomal recessive genodermatosis caused by loss-of-function mutations in the ABCA12 gene. Gene ABCA12 encodes an ATP-binding cassette lipid transporter essential for lamellar granule biogenesis and epidermal barrier formation. The disorder presents neonatally with hyperkeratosis, severe skin barrier dysfunction, and early postnatal mortality. While supportive care and retinoid therapy have improved survival rates, current therapies remain exclusively symptomatic. This bachelor's thesis explores the molecular pathology of ABCA12, aiming to review innovative therapeutic strategies, establish a conceptual gene therapy framework for Harlequin ichthyosis based on recent progress in advanced therapy medicinal products (ATMPs). Three conceptual therapeutic variants are proposed in this thesis: gene augmentation inspired by European Medicines Agency (EMA)-approved epidermal gene therapies such as Vyjuvek, antisense oligonucleotide (ASO) therapy and base-editing approaches, with delivery strategies to correct pathogenic variants at the genomic level. The study also examines the translational aspects of implementing these strategies in EMA drug development. Aims 1. Characterise the molecular pathogenesis of Harlequin ichthyosis and the role of the ABCA12 gene as a primary...

Harlekýnská ichtyóza je vážná autozomálně recesivní genodermatóza způsobená mutacemi se ztrátou funkce v genu ABCA12. Tento gen kóduje ATP-vázající kazetový lipidový transportér nezbytný pro biogenezi lamelárních granulí a tvorbu epidermální bariéry. Toto onemocnění se projevuje u novorozenců hyperkeratózou, těžkou dysfunkcí kožní bariéry a časnou postnatální mortalitou. Zatímco podpůrná péče a terapie retinoidy zlepšují míru přežití a kvalitu života pacientů, současné terapie zůstávají výhradně symptomatické. Tato bakalářská práce se zabývá molekulární patologií genu ABCA12 s cílem poskytnout přehled inovativních terapeutických strategií a stanovit koncepční rámec genové terapie pro harlekýnskou ichtyózu na základě nedávného pokroku v oblasti "léčivých přípravků pro pokročilou terapii (ATMP)". V této práci jsou navrženy tři koncepční terapeutické varianty - genová augmentace inspirovaná epidermálními genovými terapiemi schválenými Evropskou lékovou agenturou (EMA), jako je například Vyjuvek, terapie antisense oligonukleotidy (ASO), bázový editor a doručení těchto terapií k opravě patogenních variant na genomové úrovni. Práce se také zabývá translačními aspekty implementace těchto strategií v rámci vývoje léčiv EMA. Cíle 1. Charakterizovat molekulární podstatu harlekýnské ichtyózy a roli genu...