Molecular mechanisms of chromosomal cohesion maintenance in mammalian oocytes and their role in age-related aneuploidy

Abstract

Modern society experiences an increase in maternal age, which is strongly associated with chromosomal abnormalities in human oocytes. These errors, mainly aneuploidies, arise primarily from chromosome missegregation during meiotic division, with Down syndrome being the most well-known example. Recent studies suggest that age-dependent deterioration of sister chromatid cohesion is a key underlying mechanism. This thesis aims to provide an overview of the molecular mechanisms regulating the establishment and long-term maintenance of chromosomal cohesion in mammalian oocytes and explains their role in age-related aneuploidy. The work summarizes current knowledge of meiotic division and chromosome architecture, describes the meiosis-specific cohesin complex, its components, and associated regulatory proteins. Attention is particularly given to the biological context of oocytes and the prolonged dictyate arrest during prophase I of oocyte maturation. Since cohesion is established during fetal development, oocytes have the critical task of maintaining proper cohesion over this extended period, which might last even decades in human oocytes. No turnover mechanisms have been detected to date. The gradual deterioration and loss of cohesin subunits lead to weakened chromosomal cohesion, causing premature...

Moderná spoločnosť zažíva nárast veku matiek, čo silne súvisí s chromozomálnymi abnormalitami v ľudských oocytoch. Tieto chyby, najmä aneuploidie, vznikajú primárne v dôsledku nesprávnej segregácie chromozómov počas meiotického delenia, pri čom najznámejším príkladom je Downov syndróm. Nedávne štúdie naznačujú, že kľúčovým mechanizmom je vekovo podmienená deteriorácia kohézie sesterských chromatíd. Cieľom tejto práce je poskytnú ť prehľad molekulárnych mechanizmov regulujúcich vznik a dlhodobé udržiavanie chromozomálnej kohézie v oocytoch cicavcov a vysvetli ť ich úlohu pri vekovo podmienenej aneuploidii. Práca sumarizuje súčasné poznatky o meiotickom delení, architektúre chromozómov, opisuje kohezínový komplex špecifický pre meiózu, jeho zložky a s ním súvisiace regulačné proteíny. Pozornosť je venovaná biologickému kontextu oocytov a dlhodobému pozastaveniu meiotického delenia počas profázy I ich dozrievania. Keďže kohézia sa vytvára po čas fetálneho vývoja, oocyty majú mimoriadne dôle žitú úlohu udržať správnu kohéziu počas tohto predĺženého štádia, ktoré mô že u ľudských oocytov trva ť aj desaťročia. Doposiaľ neboli identifikované žiadne mechanizmy jej obnovy. Postupná degradácia a strata kohezínových podjednotiek vedie k oslabeniu chromozomálnej kohézie, čo spôsobuje predčasnú separáciu...