Molekulární mechanismy lékové rezistence u Plasmodium falciparum

Abstract

Plasmodium falciparum is a single-celled parasite and one of the main causes of malaria. Antimalarial drugs represent the primary means of treating this disease, but their effectiveness is threatened by the emergence and spread of resistance. This bachelor's thesis summarizes current knowledge on the molecular mechanisms of drug resistance in the Plasmodium falciparum parasite to selected drugs targeting the mitochondrion (atovaquone), the digestive vacuole (artemisinin, chloroquine) and the apicoplast (doxycycline, clindamycin, and fosmidomycin). Individual drugs differ in their mechanisms of action, which correspond to different mechanisms of resistance. Drug resistance arises as a result of point mutations in genes encoding drug transporters, target structures or enzymes involved in the parasite's metabolic pathways. Molecular markers of resistance are used for the early detection of resistance and can contribute to the improvement of treatment protocols. The thesis describes in particular the PfCRT marker for chloroquine and the PfK13 marker for artemisinin. These markers allow for the monitoring of the occurrence of resistant parasites across different geographic regions. In the concluding part, new therapeutic options are discussed in the context of the spread of artemisinin resistance in...

Plasmodium falciparum je jednobuněčný parazit, který prochází složitým vývojovým cyklem a je jedním z hlavních původců tropického onemocnění malárie. Primární obranou proti této nemoci jsou antimalarika, jejichž účinnost je však ohrožena vznikem a šířením rezistence. Bakalářská práce se zabývá molekulárními mechanismy lékové rezistence u parazita P. falciparum. Cílem práce je shrnout současné poznatky zaměřené na molekulární mechanismy rezistence vůči vybraným léčivům, které cílí na mitochondrii (atovakvon), trávicí vakuolu (artemisinin, chlorochin) a apikoplast (fosmidomycin, doxycyklin a klindamycin). Jednotlivá léčiva se liší mechanismem účinku, čemuž odpovídají rozdílné mechanismy rezistence. Rezistence na léčiva vzniká v důsledku bodových mutací v genech kódujících cílové proteiny, transportéry léčiv nebo enzymy zapojené do metabolických drah parazita. Aby bylo možné rezistenci předcházet, je nezbytné ji včas diagnostikovat. K tomu slouží molekulární markery, které mohou přispět ke zlepšení léčebných postupů. V práci jsou zejména popisovány markery PfCRT u chlorochinu a PfK13 u artemisininu. Tyto markery umožňují monitorovat výskyt rezistentních parazitů v jednotlivých regionech. V závěru práce jsou diskutovány nové terapeutické možnosti léčby v souvislosti se šířením rezistence na artemisinin...