Antioxidační mechanismy jako selekční faktor v klonální evoluci leukemických buněk

Abstract

Acute myeloid leukaemia (AML) is a heterogeneous and dynamic disease caused by the neoplastic transformation of hematopoietic stem cells (HSC) into leukemic cells. Ageing HSC accumulate reactive oxygen species (ROS), which can cause mutations that confer a selective advantage to HSC clones. This non-pathological state, called clonal haematopoiesis, poses an increased risk of developing AML. Clonal evolution and leukemogenesis are governed by the interplay of intracellular and extracellular factors, including the balance between ROS production and elimination, known as redox homeostasis. It has been found that strengthening the antioxidant system responsible for eliminating ROS confers a selective advantage to leukemic cells by increasing their proliferation, survival, and resistance to cell death. In particular, leukemic cells often exhibit increased activity of a key transcription factor involved in antioxidant defence - erythroid 2-related factor 2 (NRF2) - along with a metabolic reprogramming, e.g., NADPH production, mitochondrial biogenesis, or the maintenance of genomic stability. These processes protect leukemic cells from oxidative stress induced by antileukemic therapy, thereby driving the development of resistance. This literature review aims to summarise the components of the antioxidant...

Akutní myeloidní leukémie (AML) je heterogenní a dynamické onemocnění způsobené nádorovou transformací hematopoetických kmenových buněk (HSC) na leukemické buňky. Stárnoucí HSC akumulují reaktivní formy kyslíku (ROS), které mohou způsobovat mutace udělující HSC klonům selektivní výhodu. Tento nepatologický stav, zvaný klonální hematopoéza, představuje zvýšené riziko vzniku AML. Klonální evoluce a leukemogeneze jsou řízeny souhrou intracelulárních a extracelulárních faktorů, které zahrnují také produkci a eliminaci ROS, proces zvaný redoxní homeostáza. Bylo zjištěno, že posílení mechanismů antioxidačního systému zodpovědného za eliminaci ROS uděluje leukemickým buňkám selekční výhodu, a to zvýšenou proliferací, přežitím a únikem před buněčnou smrtí. Především byla pozorována zvýšená aktivita transkripčního faktoru klíčového v antioxidační obraně - nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) - a přeprogramovaný metabolismus ve prospěch ochrany před oxidačním stresem, např. produkce NADPH, biogeneze mitochondrií nebo udržování genomové stability. Tyto procesy také pohání vývoj rezistence. Cílem této literární rešerše je systematicky shrnout mechanismy jednotlivých složek antioxidačního systému, které jsou přeprogramované u AML, a zhodnotit jejich terapeutický potenciál pro vývoj selektivních...