Amyloidem indukovaná apoptóza v patologii Alzheimerovy choroby

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by a gradual deterioration of cognitive functions. The etiopathogenesis of the disease is complex and not yet fully understood; the amyloid cascade hypothesis currently provides the most widely accepted explanation. A key role is played by amyloid beta (Aβ), which is generated through proteolytic cleavage of the amyloid precursor protein (APP) by secretases.Aβ subsequently aggregates and forms neuritic and senile plaques, and it also indirectly contributes to pathological tau phosphorylation and the formation of neurofibrillary tangles, leading to synaptic dysfunction and neuronal degeneration. Neuronal loss is mediated, among other mechanisms, by apoptosis, which is significantly induced particularly by Aβ42, a less abundant but more aggregation- prone form of Aβ. The main Aβ-induced pathological mechanisms include mitochondrial dysfunction, oxidative stress, disruption of calcium homeostasis, endoplasmic reticulum stress, dysregulation of the endo-lysosomal system, and neuroinflammation. These processes are tightly interconnected, leading to impaired cellular homeostasis, activation of the caspase cascade, and subsequent cell death. Evidence for these mechanisms has been obtained from transgenic mouse models, neuronal and...

Alzheimerova choroba (AD) je neurodegenerativní onemocnění charakterizované postupnou deteriorací kognitivních funkcí. Etiopatogeneze choroby je komplexní a dosud ne zcela objasněná, prozatím ji nejlépe vysvětluje hypotéza amyloidní kaskády. Klíčovou roli hraje amyloid beta (Aβ), vznikající proteolytickým štěpením amyloidního prekurzorového proteinu (APP) pomocí sekretáz. Aβ následně agreguje a vytváří neuritické a senilní plaky, přičemž se nepřímo podílí i na patologické fosforylaci tau proteinu a tvorbě neurofibrilárních spletí, vedoucí k synaptické dysfunkci a neuronální degeneraci. Neuronální ztráta je zprostředkována mimo jiné apoptózou, kterou významně indukuje zejména Aβ42, méně zastoupená, avšak k agregaci náchylnější forma Aβ. Mezi hlavní Aβ-indukované patologické mechanismy patří mitochondriální dysfunkce, oxidační stres, poruchy homeostázy vápníku, stres endoplazmatického retikula, dysregulace endozomálně-lysozomálního systému a neurozánět. Tyto procesy jsou vzájemně propojené, vedou k narušení buněčné homeostázy, aktivaci kaspázové kaskády a následné buněčné smrti. Důkazy o těchto mechanismech byly získány z transgenních myších modelů, buněčných kultur neuronálních a gliových buněk i z postmortálních analýz lidské mozkové tkáně, které podporují zásadní úlohu Aβ v patogenezi AD. Klíčová...