Stabilita proléčiv antimykotika vorikonazolu

Abstract

Invasive mycoses are serious infectious diseases caused by fungi and yeasts that affect a significant portion of the population. Currently available antifungal agents are often limited by high toxicity and the development of resistance. One promising strategy for developing new antifungal agents is the preparation of prodrugs activated in the hypoxic environment of the affected tissue. This bachelor's thesis focused on the stability evaluation of four voriconazole prodrugs with the potential for activation under hypoxic conditions. The stability of the prodrugs was assessed by high-performance liquid chromatography (HPLC) in aqueous media and human blood plasma. All studied prodrugs were confirmed to be stable in aqueous media. In plasma, prodrug B40 showed the lowest stability, undergoing degradation with the formation of voriconazole. The remaining prodrugs were stable and showed no detectable degradation in plasma. Chemical reduction with sodium dithionite resulted in complete conversion of prodrugs B40, B315, and B307 to voriconazole, with no residual prodrug detected after the reaction. Nitroreductase activation could not be confirmed. The obtained results provide important insights for further structural optimization of the proposed prodrugs and their potential application in targeted...

Invazivní mykózy představují závažná infekční onemocnění způsobená plísněmi a kvasinkami, která postihují významnou část populace. Současně dostupná antimykotika jsou často limitována vysokou toxicitou a vznikem rezistence. Jednou z perspektivních strategií vývoje nových antimykotik je příprava proléčiv aktivovaných v hypoxickém prostředí postižené tkáně. Tato bakalářská práce byla zaměřena na studium stability čtyř proléčiv antimykotika vorikonazolu s potenciálem aktivace v hypoxickém prostředí. Stabilita proléčiv byla hodnocena metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) ve vodném prostředí a v lidské krevní plazmě. Byla potvrzena stabilita všech studovaných proléčiv ve vodném prostředí. V plazmě vykazovalo nejnižší stabilitu proléčivo B40, u kterého byl pozorován rozklad za vzniku vorikonazolu. Ostatní proléčiva nebyla v plazmě degradována. Chemická redukce dithioničitanem sodným vedla u proléčiv B40, B315 a B307 ke kompletní přeměně na vorikonazol bez detekce zbytkového proléčiva po reakci. Aktivaci pomocí nitroreduktázy se nepodařilo prokázat. Získané výsledky poskytují důležité informace pro další optimalizaci struktury navrhovaných proléčiv a jejich potenciální využití v cílené antimykotické terapii. Klíčová slova: antimykotika, vorikonazol, proléčivo, stabilita, plazma, hypoxie