The Role of Flap Endonuclease 1 in Genome Stability

Abstract

Flap endonuclease 1 (FEN1) is a structure-specific nuclease that plays an essential role in maintaining genome integrity through its involvement in DNA replication and repair. It participates in long-patch base excision repair, Okazaki fragment maturation, the maintenance of telomere stability, microhomology-mediated end joining and the resolution of stalled replication forks, as well as other repair pathways. It primarily cleaves 5′ flaps generated during these processes, producing ligatable nicks for DNA ligases. Dysregulation of FEN1 expression and activity has been linked to cancer. FEN1 has been found to be overexpressed in several types of cancer, including breast, lung and ovarian cancers, and it may therefore serve as a potential biomarker and therapeutic target. It may play a role in influencing trinucleotide repeat instability, which is the cause of several neurological diseases. This thesis summarises the current knowledge of the structure, enzymatic activities, biological functions and roles of FEN1 in disease. Key words: FEN1, Okazaki fragment maturation, BER, DNA damage, Cancer

Flap endonukleáza 1 (FEN1) je strukturně specifická nukleáza, která se účastní replikace a oprav DNA, čímž pomáhá udržovat genomovou stabilitu. Účastní se excizních oprav bází, maturace Okazakiho fragmentů, udržování stability telomer, spojování konců zprostředkovaných mikrohomologiemi, reiniciace zastavených replikačních vidlic a dalších opravných drah. Štěpí 5′ flap struktury, které vznikají během těchto procesů, a jejich odstraněním vytváří konce vhodné pro zacelení DNA ligázami. Špatná regulace exprese a aktivity FEN1 je spojená s rakovinou. Nadměrná exprese FEN1 byla zjištěna u mnoha typů rakoviny, včetně karcinomu prsu, plic a vaječníků. Může proto sloužit jako potenciální biomarker rakoviny a případně i jako terapeutický cíl při léčbě. Také může ovlivňovat stabilitu trinukleotidových repetic, které způsobují některá neurologická onemocnění. Tato práce shrnuje současné poznatky o struktuře, enzymatických aktivitách, biologických funkcích FEN1 a její roli v různých onemocněních. Klíčová slova: FEN1, maturace Okazakiho fragmentů, BER, poškození DNA, rakovina