Immune System Recovery Following Immunomodulatory Therapy

Abstract

Blinatumomab, a bispecific T-cell engager, has significantly improved survival in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), however, its long-term immunological consequences remain unclear. Due to broad B-cell depletion, some patients experience persistent immunodeficiency. Furthermore, this depletion may confound next-generation sequencing (NGS)-based minimal residual disease (MRD) quantification by altering normal background. In this study, longitudinal bone marrow samples from 53 pediatric ALL patients treated within the Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica - Berlin- Frankfurt-Münster (AIEOP-BFM) ALL 2017 protocol, including 34 who received blinatumomab, were evaluated. Blinatumomab was associated with a marked reduction in immunoglobulin heavy chain (IgH) repertoire diversity and sustained suppression of B-cell production, whereas both T-cell receptor beta (TRB) diversity as well as T-cell production showed greater stability. Genetic screening in eight patients identified potentially relevant variants in TNFRSF13B, ETV6, ITPR3, BLNK, and LIG1, suggesting that underlying predispositions may contribute to delayed immune recovery. MRD levels measured by NGS aligned with quantitative polymerase chain reaction (qPCR) only when internal calibrators, spike-ins, were...

Blinatumomab, bispecifický T-buněčný aktivátor, významně zvýšil přežití u dětské B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (B-ALL), avšak jeho dlouhodobé imunologické důsledky zůstávají nejasné. Hluboká deplece B-lymfocytů může u části pacientů vést k přetrvávající imunodeficienci. Tato deplece zároveň může zkreslovat kvantifikaci minimální reziduální nemoci (MRN) pomocí sekvenování další generace (NGS) změnou fyziologického pozadí. V této studii byly analyzovány longitudinální vzorky kostní dřeně od 53 pediatrických pacientů s ALL léčených v rámci protokolu Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica - Berlin-Frankfurt-Münster (AIEOP-BFM) ALL 2017, z nichž 34 bylo léčeno blinatumomabem. Blinatumomab byl spojen s výrazným poklesem diverzity repertoáru těžkého řetězce imunoglobulinů (IgH, immunoglobulin heavy chain) a dlouhodobým útlumem B-buněčné produkce, zatímco diverzita T-buněčného receptoru beta (TRB, T-cell receptor beta) i produkce T-lymfocytů vykazovaly vyšší stabilitu. Genetické vyšetření u osmi pacientů odhalilo potenciálně významné varianty v genech TNFRSF13B, ETV6, ITPR3, BLNK a LIG1, což naznačuje, že vrozené predispozice mohou přispívat ke zpomalené obnově imunity. Hodnoty MRD měřené pomocí NGS se shodovaly s hodnotami kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qPCR)...