Possible Therapeutic Approaches to the Treatment of Big Potassium Channelopathies

Abstract

The objective of this bachelor thesis is to outline and discuss possible approaches to the treatment of rare genetic disorders, with a particular focus on channelopathies - diseases caused by mutations in genes encoding ion channels. Since the ion channels are involved in many fundamental physiological processes, their proper function is essential for maintaining the overall homeostasis and, if disrupted, can result in a wide spectrum of clinical manifestations such as cardiac arrhythmias or neurological and muscular dysfunctions. However, given the current lack of effective therapies, patients affected by channelopathies have very limited options to manage or improve their conditions. Therefore, the work seeks to explore novel strategies, including antisense oligonucleotide (ASO) therapy, drug repurposing and the application of artificial intelligence (AI) in drug design, which could potentially address the needs of these patients. As a case study, the thesis considers Liang-Wang syndrome (LIWAS) - a genetically determined disease caused by mutation in KCNMA1 gene, which encodes the α-subunit of calcium/voltage- gated BK (big potassium) channel. Because of the importance and widespread expression of this particular channel, mutations can lead to a severe manifestations like craniofacial...

Cílem této bakalářské práce je nastínit a navrhnout možné přístupy v léčbě vzácných geneticky podmíněných onemocnění, se zvláštním zaměřením na kanálopatie - choroby způsobené mutacemi v genech kódujících iontové kanály. Protože iontové kanály hrají klíčovou roli v mnoha základních fyziologických procesech, jejich správná funkce je nezbytná pro udržení celkové homeostáze. Její narušení může vést k celé řadě klinických projevů, mezi něž patří například srdeční arytmie či neurologické a svalové poruchy. Kvůli současnému nedostatku účinných terapeutických možností mají však pacienti s patologií iontových kanálů velmi omezené možnosti, jak svůj zdravotní stav stabilizovat nebo zlepšit. Tato práce se proto zaměřuje na zkoumání nových strategií, jako je terapie antisense nukleotidy (ASO), repurposing léčiv nebo využití umělé inteligence (AI) při navrhování léčiv, které by mohly do budoucna nabídnout efektivnější řešení. Jako modelový příklad kanálopatie je používán Liang-Wangův syndrom (LIWAS) - geneticky podmíněné onemocnění způsobené mutací v genu KCNMA1, jenž kóduje α-podjednotku vápníkem a napětím řízeného BK (big potassium) kanálu. Vzhledem k jeho významu a široké expresi mohou mutace vést k závažným klinickým projevům, mezi něž patří kraniofaciální dysmorfie, opožděný psychomotorický vývoj,...