Cellular plasticity and signaling pathways in intestinal regeneration and cancer

Abstract

Kanonická signální dráha Wnt/β-catenin je klíčová pro regeneraci a tkáňovou homeostázu gastrointestinálního traktu: udržuje pluripotentnost kmenových buněk a reguluje buněčnou proliferaci. Narušení této dráhy, nejčastěji v důsledku mutace genu adenomatous polyposis coli (APC), představuje klíčový prvotní krok při rozvoji kolorektálního karcinomu. Buňky tohoto typu karcinomu vykazují vysokou míru plasticity, která je důsledkem dediferenciace buněk a reaktivace tzv. onko-embryonálních markerů. Tyto markery jsou u zdravých jedinců aktivní pouze během embryonálního vývoje. K expresi onko- embryonální markerů, které jsou fyziologicky v dospělém střevním epitelu utlumené, může dojít v reakci na poškození, následný zánět a regeneraci, případně vlivem tumorigeneze. Běžně se tyto markery popisují jako "uniformně reaktivované", avšak mechanismy indukce, jejich prostorová organizace a role v regeneraci či progresi nádoru zůstávají málo prozkoumány. První projekt této práce zkoumá reaktivaci onko-embryonálních markerů trophoblast cell surface antigen 2 (Trop2) a stem cell antigen 1 (Sca1) v důsledku poškození střevního epitelu a jejich roli ve vývoji střevních neoplazií. Poškození epitelu bylo vyvoláno jak dysregulací dráhy Wnt/β-catenin (kondiciované knockouty Apc a transcription factor 7-like 2 (Tcf7l2), tak...

Wnt/β-catenin signaling is a central regulatory pathway controlling intestinal homeostasis, stem cell maintenance, epithelial renewal, and tissue regeneration. Dysregulation of this pathway, most commonly through loss of the adenomatous polyposis coli (APC) gene, is a key initiating event in colorectal cancer (CRC). CRC cells often display a high degree of plasticity, which is associated with cellular dedifferentiation and reactivation of embryonic signaling markers that are normally silenced in the adult intestine. In the adult intestinal epithelium, reactivation of these programs occurs in response to injury, inflammation, regeneration, or tumorigenesis and is marked by the expression of specific onco-embryonic markers. These markers are often described as being uniformly reactivated during regeneration or cancer. However, how onco-embryonic states are induced, how they are spatially organized, and how they contribute to regeneration or tumor progression remains poorly understood. The first project of this thesis investigates the reactivation of onco-embryonic markers during intestinal injury and early CRC development, with a focus on the markers trophoblast cell surface antigen 2 (Trop2) and stem cell antigen 1 (Sca1). Using multiple mouse models of epithelial alterations, including Apc and...